カテゴリー別アーカイブ: 遺伝子多型

遺伝子多型と空腹時血糖値

研究ファイルNo.45:遺伝子多型は飲酒習慣を通して、空腹時血糖値と関連する  飲酒と2型糖尿病リスクとの関連は多くの疫学研究で報告されていますが、否定的な研究もあり、一致した見解が得られていません。15のコホート研究を統合したメタ分析では、中度の飲酒者で2型糖尿病のリスク低下が見られ、重度飲酒者では見られませんでした(Koppes LL et al, Diabetes Care, 2005; 28: 719-725)。一方、日本人を対象とした5のコホート研究をまとめた系統的レビューでは、体格指数が低い群においで、中度の飲酒は2型糖尿病リスク上昇と関連していました(Seike N et al, Asia Pac J Clin Nutr, 2008; 17: 545-551)。これらの相反する結果はそれぞれの人種における飲酒習慣の遺伝的感受性の違いによるものかもしれません。したがって、飲酒習慣と関連するADH1B Arg48His 及びALDH2 Glu504Lys遺伝子多型と空腹時血糖値との関連を検討する必要があると考えました。  アルコールは体内でまずアルコール脱水素酵素(ADH)によってアセトアルデヒドに変換され、そして、アセトアルデヒド脱水素酵素(ALDH)により酢酸に変換されてから排泄される。アルコール脱水素酵素(ADH)にいくつの遺伝子が知られ、アジア人に多く見られる遺伝子ADH1Bには三つの遺伝子型が存在し、酵素活性に差が見られます。アセトアルデヒドは毒性があり、飲酒による不良反応の主な要因と考えられています。アジア人において、アセトアルデヒドは主にアセトアルデヒド脱水素酵素(ALDH2)によって代謝されます。この酵素には、遺伝子型が三つあり、酵素活性に差がみられ、飲酒量を規定すると報告されています(Yoshida A et al, Prog Nucleic Acid Res Mol Biol, 1991; 40: 255-287)。  そこで、私たちは今回、J-MICC研究に参加された1819人名の方々において、ADH1B遺伝子多型及びALDH2遺伝子多型と空腹時血糖値との関連を解析した。これらの遺伝子多型とアルコール摂取量との交互作用も検討した。統計解析には、年齢、地域、日常の運動習慣、コーヒー摂取量、喫煙、糖尿病の既往歴および肥満などの影響を考慮しました。

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コーヒー摂取行動に関連した遺伝子多型の発見

研究ファイルNo.40:12番染色体24.12-13領域がコーヒー摂取量を決めている可能性 コーヒーは私たちの身近な嗜好品です。日本ではコーヒーは緑茶に次いで2番目に広く飲まれています。近年欧米では、コーヒー摂取行動に関連する(よりコーヒーを多く飲む傾向を示す)遺伝子多型が発見されました。しかし、日本人を含むアジア人において、コーヒーの摂取へと傾くような遺伝子多型はまだ調べられていませんでした。 そこで今回、J-MICC研究10地区(千葉、岡崎、静岡・大幸、高島、京都、静岡桜ヶ丘、愛知県がんセンター、佐賀、鹿児島、徳島)ベースライン調査に2004-2012年に参加された、35歳から69歳の11,261人の方々ついて、コーヒー摂取行動と関連した遺伝子多型を調べました。方法には、ゲノムワイド関連解析(GWAS)という全遺伝子情報を網羅的に測定する方法を用いました。コーヒー摂取量は、参加者の皆さんにご記入いただいた質問紙より情報を得て、1日のコーヒー摂取カップ数を計算しました。

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時計遺伝子の遺伝子多型と2型糖尿病

研究ファイルNo.39:概日リズム(体内時計)を司るClock遺伝子の多型は2型糖尿病の罹りやすさに関連している可能性がある 2型糖尿病にかかっている人は世界的に増加しています。肥満は2型糖尿病を引き起こす主な要因ですが、日本人は肥満頻度が少ないにもかかわらず2型糖尿病が多いことが知られています。多くの生命活動には約24時間周期で変動する概日リズム(体内時計)が存在していますが、その異常が様々な疾患と関連することが報告されています。そこで私たちは、J-MICC研究に参加された2,485名(男性1,243名、女性1,242名)の日本人について、概日リズムを司る時計遺伝子のひとつであるClock遺伝子の3つの多型と2型糖尿病との関連について調べました。 Clock遺伝子の遺伝子多型のひとつであるrs1801260のTT型を示す人に比べて、TC型あるいはCC型を示す人は糖尿病を有する割合が高く、この関係は、年齢、性別、肥満度や喫煙・飲酒習慣、運動習慣、エネルギー摂取量などの生活習慣の個々の違いとは関係なく認められました(図1)。

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日本人男性におけるアルコール摂取と血清LDLコレステロールおよび中性脂肪の関連のALDH2とADH1B遺伝子多型による修飾

研究ファイルNo.38:ALDH2とADH1B遺伝子多型はアルコール摂取と血清脂質の関連を修飾する 適量の飲酒は心・脳血管疾患などの病気のリスクを下げることが報告されています。アルコール摂取によるHDLコレステロール増加やLDLコレステロール減少など血中脂質への有効性が一部考えられますが、これまでアルコール摂取と血中脂質の関連を検討した研究は十分ではありませんでした。一方、アルコール分解は遺伝的な影響を強く受けます。日本人はアルコール代謝が速くアセトアルデヒドの代謝が遅い遺伝的特徴を持つ人がいるため、その違いがアルコールと血中脂質の関連に影響するかもしれません。 そこで、私たちはJ-MICC研究に参加された889名の男性を対象として、代表的なアルコール代謝関連遺伝子多型であるALDH2やADH1B遺伝子多型がアルコール摂取量と血清脂質の関連を修飾するかを検討しました。 解析の結果、アルコール摂取量の増加はLDLコレステロール減少、HDLコレステロールや中性脂肪の増加と関連しました。また、ALDH2遺伝子多型のGlu/Lys, Lys/Lys群(アセトアルデヒド代謝が遅い群)でアルコール摂取量増加と血清LDLコレステロール減少の間に有意な関連を認めました。ADH1BとALDH2遺伝子多型の組み合わせごとの検討では、ADH1B His/His+ALDH2 Glu/Lys, Lys/Lys群(アルコール代謝が速くアセトアルデヒド代謝が遅い群)で、アルコール摂取増加と血清LDLコレステロール減少の間により強い関連を認めました。

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胃癌の家族歴と関連する遺伝子多型

研究ファイルNo.37:両親ともに胃癌にかかったことがある人に高頻度でみられる遺伝子多型 ご両親やご兄弟など、ご家族が癌にかかったことがあると(癌の家族歴があると)、将来癌にかかるリスクが高く、中でも複数のご家族に同じ癌にかかった方がいると、よりリスクが高くなるといわれています。これは遺伝的な要素と環境的な要素が合わさってリスクになったためと考えられています。 私たちの細胞を作っているコラーゲンなど細胞外基質を分解する蛋白質分解酵素を、マトリックスメタロプロテアーゼ(Matrix metalopretoinase、MMP)と言い、癌組織で過剰に発現し、癌細胞の浸潤や転移に深く関与するといわれています。 それでは日本人に多い胃癌の家族歴と関係のあるMMPの遺伝子多型(遺伝子の個人差)はあるのでしょうか?そこで今回J-MICC研究に参加された4427人の方のMMPの遺伝子多型と胃癌の家族歴との関連を調べてみました。

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RAMP2とCLRの遺伝子変異は、脳卒中発症と関係する。

研究ファイルNo.36:ヒトにおける、アドレノメデュリン受容体遺伝子変異(RAMP2とCLR)は、環境要因を考慮しても脳卒中発症と関連する。  国内で発見された生理活性物質であるアドレノメデュリン(ADM)は、多くの組織に分布し、血管新生作用や血圧調節作用以外にも、抗炎症作用、臓器保護作用、抗酸化作用など、多彩な生理活性を有し、今までに3000本以上の論文が報告されています。ADMは、急性心不全、肺高血圧症、閉塞性動脈硬化症などに対する治験が行われ、良い結果が得られています。臨床応用が期待される一方で、経口投与が不可能であり、血中半減期も短く、長期間の継続治療が必要な高血圧症や動脈硬化症への臨床応用のためには新たな投与手段の開発が求められます。  ADM受容体は、RAMP2という補助蛋白が7回膜貫通Gタンパク共役型受容体(CLR)に結合することにより機能します。遺伝子工学技術による血管のADM受容体欠損マウスを用いた解析では、ADM受容体機能不全は血管の恒常性破綻を生じ、その結果、全身の慢性炎症と臓器障害に繋がることが明らかとされています。(Circulation 2013, Koyama et al.)。一方、今までにヒトにおけるADM受容体の機能変化に関する報告はほとんどありません。  そこで、私たちは今回、J-MICC研究に参加された14,087名の方々において、ADM受容体遺伝子(RAMP2とCLR)が、多様な血管障害と環境要因により発症する脳卒中と関係するか、381個の遺伝子多型を検討しました。脳卒中の発症には、遺伝子だけではなく、多くの生活習慣も関わることが知られているため、今回の解析では、日常の運動習慣、アルコール摂取量、喫煙、虚血性心疾患などの既往歴、肥満などの影響を考慮しました。それぞれの遺伝子多型は、マイナーアレルの有無で群分けを行いました。

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日常的な食事パターンと肥満関連遺伝子多型が血液中の中性脂肪値に与える影響

研究ファイルNo.34:食事が血液中の中性脂肪に与える影響はADRβ3Trp64Arg多型によって異なる  血液中の中性脂肪が高値になると、心臓病につながる恐れがあります。血液中の中性脂肪は、日常的な食事摂取に大きく影響を受けると考えられています。地中海式の食事(果物・野菜、ナッツ、種実類などの摂取が多い食事)は中性脂肪を下げる効果があることが報告されていますが、日本人の食生活との関連は明らかではありません。また、血中の中性脂肪は、遺伝の影響も受けることが知られています。注目されている遺伝子の1つに、βアドレナリン受容体遺伝子(ADRβ)があります。特に、ADRβ3(Trp64Arg)の変異型の遺伝子は肥満遺伝子とも呼ばれ、Trp/Arg型またはArg/Arg型を持っている人は、変異型を持っていない人(Trp/Trp型)にくらべて代謝量が約200 kcal/日低下する(肥満になりやすい)ことが報告されています。また、ADRβ3の変異型をもっている人は肥満になりやすいにも関わらず、血中の中性脂肪濃度は低いとの報告があります。

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喫煙と炎症性サイトカイン遺伝子多型が血糖指標ヘモグロビンA1c に及ぼす影響

研究ファイルNo.33:炎症性サイトカインIL-1βの遺伝子多型により喫煙が血糖値に与える悪影響が異なる可能性 タバコを吸うと、肺がんや脳卒中、心筋梗塞だけではなく糖尿病にも罹りやすくなります。糖尿病は、血糖値とその指標であるヘモグロビンA1cが異常に高くなる病気です。タバコを吸うと体内の炎症レベルが高まるので、その炎症反応によって血糖値やヘモグロビンA1cの上昇が引き起こされると考えられています。タバコと同様に体内の炎症レベルを左右する要因として、炎症性サイトカインの遺伝子多型があります。遺伝子多型とは、個人個人の遺伝子の違いです。例えば、IL-1βという炎症性サイトカインの遺伝子多型(多型の名称:T-31C)にはTT型、CT型、CC型の3つのタイプがあり、TT型では体内の炎症が起こりやすいことが報告されています。

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肝障害に影響する遺伝子型

研究ファイルNo.32:肝障害の程度は炎症性サイトカインIL6の遺伝子多型によって異なる 私たちの体は厳格に制御された強力な免疫機構に守られています。しかし、その制御が乱れて強く働きすぎると自分自身の体を痛めることがあります。免疫の活動のひとつを炎症反応と呼びますが、炎症反応を引き起こすサイトカインという細胞同士の情報伝達物質の過剰が持続すると、大事な内臓を痛め、肝臓では肝細胞の障害が起こると考えられています。 J-MICC研究に参加された3257名の方の肝障害と炎症性サイトカインの遺伝子多型の関連について調べました。

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BMAL2遺伝子多型は2型糖尿病の罹りやすさに関連する

研究ファイルNo.31:肥満者において、時計遺伝子のひとつBMAL2遺伝子多型は2型糖尿病の罹りやすさに関連する可能性がある  2型糖尿病は、高血糖が長く続くことで神経障害や腎症、動脈硬化による脳卒中や心筋梗塞などの合併症を引き起こしやすくなります。最近の研究で私たちの体の体内リズムを調節する時計遺伝子が糖尿病と関連があることがわかってきました。 しかし、時計遺伝子の主要な遺伝子のひとつであるBrain-muscle-Arnt-like protein-1 (BMAL1, ARNTL)やBMAL2の一塩基多型(SNP)と2型糖尿病との関連についてはまだ十分に明らかにされていません。  そこで私たちは、J-MICC 研究に参加された35-69歳の2,467名(男性1,232名、女性1,235名)のなかで、BMAL1 rs11022775(マイナーアレルT>メジャーアレルC)、rs2290035 (T>A)とBMAL2 rs7958822(G>A)と2型糖尿病の罹りやすさとの関連を調べることを目的に研究をしました。

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