カテゴリー別アーカイブ: 動脈硬化

身体活動・運動と白血球ASC遺伝子のメチル化

研究ファイルNo.56:軽い身体活動・運動が白血球のASC遺伝子のメチル化を改善する可能性  白血球からサイトカインと呼ばれる炎症性の物質が血液中に放出されますが、この物質が多すぎると動脈硬化や糖尿病、がん等さまざまな生活習慣病が引き起こされると考えられています。一方、ASC(Apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase recruitment domain)という遺伝子は、白血球からのサイトカインの放出を増加させる働きを担っています。この遺伝子の働きはメチル化(遺伝子を構成するシトシンという塩基にメチル基が結合する)により制御されることが分かっており、メチル化が減少すればサイトカインの産生が増加し、逆に増加すればサイトカインの産生が低下します。従って、ASC遺伝子のメチル化は炎症の指標として有用であると考えられています。  また、身体活動・運動が炎症を低下させるとの研究報告がありますが、どの位の強さの身体活動・運動が効果的なのか、そのメカニズムはどのようなものなのか未だはっきり分かっていません。そこで今回、J-MICC研究佐賀地区のベースライン調査と追跡調査(ベースライン調査の5年後に実施)に参加した1,238人を対象に、加速度計を使って強度別に測定した身体活動・運動と白血球のASC遺伝子メチル化の5年間の変化の関連性を調査しました。ISモデル(isotemporal substitution model)という「行動の置き換え効果」を推定する解析手法を用いて解析した結果、60分間の座位時間(座っている時間)を同じ60分間の低強度身体活動・運動(歩行レベル以下の軽い活動)に置き換えると、ASC遺伝子のメチル化が1.17倍の高値を示すことが分かりました(図1)。

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RAMP2とCLRの遺伝子変異は、脳卒中発症と関係する

研究ファイルNo.38:ヒトにおける、アドレノメデュリン受容体遺伝子変異(RAMP2とCLR)は、環境要因を考慮しても脳卒中発症と関連する。  国内で発見された生理活性物質であるアドレノメデュリン(ADM)は、多くの組織に分布し、血管新生作用や血圧調節作用以外にも、抗炎症作用、臓器保護作用、抗酸化作用など、多彩な生理活性を有し、今までに3000本以上の論文が報告されています。ADMは、急性心不全、肺高血圧症、閉塞性動脈硬化症などに対する治験が行われ、良い結果が得られています。臨床応用が期待される一方で、経口投与が不可能であり、血中半減期も短く、長期間の継続治療が必要な高血圧症や動脈硬化症への臨床応用のためには新たな投与手段の開発が求められます。  ADM受容体は、RAMP2という補助蛋白が7回膜貫通Gタンパク共役型受容体(CLR)に結合することにより機能します。遺伝子工学技術による血管のADM受容体欠損マウスを用いた解析では、ADM受容体機能不全は血管の恒常性破綻を生じ、その結果、全身の慢性炎症と臓器障害に繋がることが明らかとされています。(Circulation 2013, Koyama et al.)。一方、今までにヒトにおけるADM受容体の機能変化に関する報告はほとんどありません。  そこで、私たちは今回、J-MICC研究に参加された14,087名の方々において、ADM受容体遺伝子(RAMP2とCLR)が、多様な血管障害と環境要因により発症する脳卒中と関係するか、381個の遺伝子多型を検討しました。脳卒中の発症には、遺伝子だけではなく、多くの生活習慣も関わることが知られているため、今回の解析では、日常の運動習慣、アルコール摂取量、喫煙、虚血性心疾患などの既往歴、肥満などの影響を考慮しました。それぞれの遺伝子多型は、マイナーアレルの有無で群分けを行いました。

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日本人男性におけるSLC17A1遺伝子多型は、コレステロール恒常性と高ホモシステイン血症に関係する

研究ファイルNo.32:尿酸排出に作用する遺伝子が、肝臓のコレステロールとホモシステインの代謝に関係している  尿酸とは、細胞内で新陳代謝が行なわれた結果、最後にできる老廃物の一つであり、痛風の発症に関与しています。現代人の多くは、尿酸値が高くなっている大きな原因としては食生活などの生活習慣が欧米化したことが挙げられます。欧米では「Disease of Kings(王の病気)」と呼ばれる痛風。美食ゆえのぜいたく病と揶揄されてきましたが、遺伝的な影響も発症に関与する、ということが近年の研究結果からわかってきました。  人間は尿酸を体内で分解・処理できないので、尿として体外に排出しています。尿酸は腎臓の機能により排出されます。その尿酸排出に関与する遺伝子の一つであるSLC17A1が、肝臓にも発現することが認められています。そこで、私たちは今回、J-MICC研究に参加された1,842名の方々において、肝臓で代謝されるコレステロールの指標となるLDLコレステロール/HDLコレステロール比(LH比)と、心血管病と関わるホモシステインの血中濃度の二つの指標を用いて、肝臓におけるSLC17A1遺伝子の作用を検討しました。

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日常の身体活動と血中炎症性サイトカイン濃度の関連

研究ファイルNo.25:身体活動の増加が炎症を改善する可能性 血液中に炎症性の物質が増えると、動脈硬化や糖尿病、がん等さまざまな生活習慣病のリスクが高まります。過剰に蓄積した内臓脂肪からサイトカインと呼ばれる炎症性の物質が血液中に放出されますが、近年、運動不足によって衰えた筋肉からも数種類の炎症性のサイトカインが放出されるということが分かってきました。内臓脂肪に加えて不活動な筋肉からも炎症性サイトカインが放出されれば、それらの炎症性物質の血中濃度はさらに上昇してしまいます。 先行研究により、血液中のいくつかの炎症性物質(例えば、C-reactive protein[CRP:シー・アール・ピー]やInterleukin[IL]-6[アイ・エル・シックス]と呼ばれるもの)が、日常の身体活動の増加により改善(減少)することが報告されています。しかし殆どの先行研究では、対象者自身が記入するタイプの調査票を用いて身体活動の評価が行われており、客観的に測定された正確性の高いものではありません。加えて、上述のCRPやIL-6以外の他の筋肉由来の炎症性物質(例えば、IL-8やIL-15等)への身体活動の影響についてはこれまでにほとんどわかっていません。

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あまみ島嶼地域における動脈硬化

研究ファイルNo.14: あまみ島嶼地域住民は日本健常集団より動脈硬化の値が低い 鹿児島県のあまみ島嶼地域は長寿者の割合が多い地域です。一方、がんや心臓病、糖尿病などの生活習慣病は本土地域ほど多くはないものの、生活習慣の変化に伴い増加しつつあります。動脈硬化は心臓病や脳卒中、糖尿病に深く関わっています。 最近開発されたCardio-ankle vascular index (CAVI)通称「キャビ」は、動脈硬化の程度を数字で示すことができる測定方法の1つです。 J-MICC研究に参加されたあまみ島嶼地域の一般住民4,523名と、鹿児島県本土の一般住民440名の動脈硬化の値をキャビを用いて調べました。さらに、動脈硬化の危険要因を持っている人を除外した日本全国の健常集団5,969名の動脈硬化の値とも比較しました。

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