鹿児島県のあまみ島嶼地域は長寿者の割合が多い地域です。一方、がんや心臓病、糖尿病などの生活習慣病は本土地域ほど多くはないものの、生活習慣の変化に伴い増加しつつあります。動脈硬化は心臓病や脳卒中、糖尿病に深く関わっています。

最近開発されたCardio-ankle vascular index (CAVI)通称「キャビ」は、動脈硬化の程度を数字で示すことができる測定方法の１つです。

J-MICC研究に参加されたあまみ島嶼地域の一般住民4,523名と、鹿児島県本土の一般住民440名の動脈硬化の値をキャビを用いて調べました。さらに、動脈硬化の危険要因を持っている人を除外した日本全国の健常集団5,969名の動脈硬化の値とも比較しました。

あまみ島嶼地域は、鹿児島県本土に比べ、男女とも動脈硬化の値が低く、日本健常集団に比べても男性でほぼ同じ、女性では低い値を示しました。

今回の研究で、動脈硬化の分布に地域差があることが明らかになりました。あまみ島嶼地域の動脈硬化値が低い理由として、これまでの良い生活習慣や遺伝的な背景の違いが影響している可能性が考えられます。

あまみ、鹿児島県本土、日本人健常集団におけるCAVI値

• 男性
• 女性

出典

• Kazuyo Hirasada, Hideshi Niimura, Takuro Kubozono, Akihiko Nakamura, Masaya Tatebo, Shin Ogawa, Noriko Tsunematsu, Shirabe Chiba, Toshifumi Matsushita, Ken Kusano, Masaaki Miyata, and Toshiro Takezaki: Values of cardio-ankle vascular index (CAVI) between Amami islands and Kagoshima mainland among health checkup examinees. Journal of Atherosclerosis and Thrombosis. 2011; 19(1): 69-80.

現代日本においても、座位中心の不活発なライフスタイルや食生活の欧米化に起因すると考えられる虚血性心疾患、脳血管疾患はまだまだ国民の死亡原因の主因（がんに次いで第２位・第３位）を占めており、これまでの様々な研究によりコレステロール等の脂質代謝や糖質代謝の異常（脂質代謝異常症、糖質代謝異常症）がこれらの疾患のリスクを高めることが分かっています。
また、これまでに、これらの脂質・糖質代謝に関わる遺伝子（APOA5（脂質代謝）, GCK, GCKR（糖質代謝））の個人間におけるバリエーション（＝遺伝子多型）が、脂質代謝異常症、糖質代謝異常症の発症リスクに関係していることが報告されていますが、これら遺伝子多型と、脂肪摂取、糖質摂取などの食事における栄養摂取との複合的作用（＝交互作用）が、脂質代謝異常症、糖質代謝異常症の発症リスクに与える影響は十分には検証されていませんでした。

そこで、今回、J-MICC研究に参加された2,191名の方の脂質・糖質代謝に関わる遺伝子多型と栄養摂取を含めた生活要因が脂質代謝異常症、糖質代謝異常症の発症リスクに与える影響について検討を行いました。

その解析の結果、脂質代謝の遺伝子であるAPOA5遺伝子の553番目の塩基がG/TまたはT/T型の人が総エネルギー摂取の25％以上の脂肪摂取量であった場合、G/G型の人が25％以上の脂肪摂取量であった場合に比べて、約３倍も脂質異常症のリスクが高くなる事が明らかになりました。
もともと脂質代謝異常症が起こりやすいAPOA5遺伝子の553番がG/TまたはT/T型の人たちは、食事における脂肪分の摂りすぎにより気をつける必要があるのかも知れませんね。

出典

• Hishida A, Morita E, Naito M, Okada R, Wakai K, Matsuo K, Nakamura K, Takashima N, Suzuki S, Takezaki T, Mikami H, Ohnaka K, Watanabe Y, Uemura H, Kubo M, Tanaka H, Hamajima N. Associations of apolipoprotein A5 (APOA5), glucokinase (GCK) and glucokinase regulatory protein (GCKR) polymorphisms and lifestyle factors with the risk of dyslipidemia and dysglycemia in Japanese – a cross-sectional data from the J-MICC Study. Endocr J (in press)

現代日本人は，数万年前から日本列島に来たいわゆる「縄文系」の人々と，縄文時代末期から弥生時代にかけて日本列島に来た「弥生系」の人々の混血により生じたとする2重構造モデルは故・埴原和郎先生により提唱された仮説ですが，現在では基本的には正しいものとされています．この説では，弥生系の人々が日本列島の中心部に多く入ってきたことから，日本列島の中心部では弥生系の人々の特徴が強くあらわれ，列島の両北端では縄文系の人々の特徴が色濃く残るとされています．

この説に示されるように，もし日本の地域により住民の遺伝的な特徴が異なるならば，病気の原因となる遺伝子を探す研究でも地域性を考慮する必要が生じます．

そこで，全国10地区でJ-MICC研究に参加されている4514人の方々の222個の遺伝子の型を調べ，そのような遺伝的な特徴の地域差があるのかを調べました．その結果，2重構造モデルが指し示すように，日本列島の南方にある奄美地域とそれ以外の地域とで，非常に小さな地域差を認めました．この結果より，病気の原因となる遺伝子を探す場合は，このような遺伝的特徴の地域差を考慮に入れる必要があることが明らかになりました．

出典

• Nishiyama T, Kishino H, Suzuki S, Ando R, Niimura H, Uemura H, Horita M, Ohnaka K, Kuriyama N, Mikami H, Takashima N, Mastuo K, Guang Y, Wakai K, Hamajima N, Tanaka H. for the J-MICC Study Group. Detailed analysis of Japanese population substructure with a focus on the Southwest Islands of Japan. PLoS ONE (in press)

女性が自然に閉経する年齢は、42～58歳ぐらいまでと幅広く（平均は50～51歳ぐらいですが）、個人差がかなり大きいイベントと言えます。早すぎる閉経は、女性ホルモンの欠乏が人生の早い時期から生じるために、その後の心筋梗塞や骨粗鬆症の危険を高めることがわかっています。したがって、閉経年齢に影響を及ぼす要因を明らかにすることは、閉経後の健康維持のために有意義な情報となります。

最近、メタボリック症候群の本質ともいえるインスリン抵抗性があると自然の閉経年齢が早くなることを示唆する報告がなされています。そこで私たちは、J-MICC研究に参加された40歳以上の女性のうち、月経の状態や閉経年齢の情報が得られなかった女性や手術や薬で閉経した女性を除いた1758人の女性について、インスリン抵抗性との関わりの深いPPAR関連遺伝子多型が自然の閉経年齢に及ぼす影響について検討しました。

PPARD遺伝子の－48444の位置に遺伝子の変異を「持たない集団（TT型）」と「持つ集団（TCまたはCC型）」の2群に分けて検討したところ、図のように、遺伝子の変異のある群は、変異のない群に比べて、同じ年齢でも月経を有する割合が少ないこと、つまり、閉経年齢が早いことがわかりました。

将来、閉経年齢が早い遺伝子型を持つ女性に対しては、若いうちから動脈硬化や骨粗鬆症の予防のための対策を実行することにより、閉経後の動脈硬化や骨粗鬆症を予防できる時代が来ることが期待されます。

出典

• Uemura H, Hiyoshi M, Arisawa K, Yamaguchi M, Naito M, Kawai S, Hamajima N, Matsuo K, Taguchi N, Takashima N, Suzuki S, Hirasada K, Mikami H, Ohnaka K, Yoshikawa A, Kubo M, Tanaka H. Gene variants in PPARD and PPARGC1A are associated with timing of natural menopause in the general Japanese population. Maturitas 2012;71:369-375.

タンパク質を網羅的に解析するプロテオミクスの手法を用いて、動物モデルによる肝傷害についての研究を進めたところ、肝臓内のカテコール-O-メチル基転移酵素 (COMT) に変化が見られたことから、COMTと肝機能の関連に着目しました。
COMTは女性らしさに関わるエストロゲンの代謝や、アミノ酸の一種であるチロシンの代謝で働きます。その中のカテコールエストロゲンやカテコールアミンに作用する酵素であり、様々な生理機能の調節に関与します。
J-MICC研究にご協力いただいているボランティアの方々の中から、COMTタンパク質が熱不安定性となる遺伝子多型を、「①，持たない集団（GG型）」、「②，1つ有する集団（GA型）」、「③，2つ有する集団（AA型）」の3群に分類し、男女別に、肝機能（肝損傷）の指標となる血清中のアラニンアミノ基転移酵素(ALT)活性が高値（30以上）である人の割合を調べました。
女性では「③，AA型」の集団において、「①，GG型」と「②，GA型」よりも、高値を示す人がおよそ6割少ないことが分かり、肝機能が正常に保たれやすいことが分かりました。
男性ではこのような差は見られませんでしたが、ある特定の年齢集団では、この遺伝子多型を有することが肝機能と関連していたことから、今後の追跡調査で男性への影響も明らかになってくる可能性があります。

• 男性
• 女性

出典

• Hiyoshi M, Uemura H, Arisawa K, Nakamoto M, Hishida A, Okada R, Matsuo K, Kita Y, Nimura H, Kuriyama N, Nanri H, Ohnaka K, Suzuki S, Mikami H, Kubo M, Tanaka H, Hamajima N. for the Japan Multi-institutional Collaborative Cohort (J-MICC) Study Group. Association between the catechol-O-methyltransferase (rs4680:Val158Met) polymorphism and serum alanine aminotransferase activity. Gene (in press)

私たちの体は厳格に制御された強力な免疫機構に守られています。しかし、その制御が乱れて強く働きすぎると自分自身の体を痛めることがあります。
免疫の活動のひとつを炎症反応と呼びますが、炎症反応を引き起こすサイトカインという細胞同士の情報伝達物質の過剰が持続すると、大事な内臓の血管を痛め、心筋梗塞や腎不全になりやすくなると考えられています。

J-MICC研究に参加された３３２３人の方の腎臓の機能と炎症性サイトカインの遺伝子多型の関連について調べました。
炎症反応を引き起こす作用のあるサイトカインのひとつであるインターロイキン６（IL-６）を少なく産生する遺伝子多型（IL６の遺伝子の–５７２の位置の遺伝子がGG型）の人や、炎症反応を抑える作用のあるインターロイキン４(IL-４)を多く産生する遺伝子多型（IL４の遺伝子の–３３の位置の遺伝子がCC型）の人では、腎臓の機能が悪い「慢性腎臓病」の割合が「少ない」ことが分かりました。また両方の遺伝子多型を持つ人では、より慢性腎臓病が少ないことも分かりました。

近い将来、腎機能が悪くなりやすい遺伝子多型を持つ人は、血圧や血糖や肥満を十分コントロールして、腎臓病にならないように予防していくことが出来るようになるかもしれませんね。

出典

• Okada R, Wakai K, Naito M, Morita E, Kawai S, Hamajima N, Hara M, Takashima N, Suzuki S, Takezaki T, Ohnaka K, Arisawa K, Hirohata H, Matsuo K, Mikami H, Kubo M, Tanaka H.　 Pro/anti-inflammatory cytokine gene polymorphisms and chronic kidney disease: a cross-sectional study. BMC Nephrol. 2012;13:2.

　J-MICC研究では、遺伝的要因と生活習慣や健診データなどとの関係を調べるため、全国10地区で研究に参加されている方の中から4519人について、108種類の遺伝子型（タイプ）を調べました。その結果、遺伝子型の中には、地域によって頻度にかなりの差があるものもあることがわかりました。

　たとえば、お酒に含まれるアルコールを肝臓などで処理する能力（酵素活性）と関係する遺伝子の１つにALDH2（アセトアルデヒド脱水素酵素の働きを決めている遺伝子）があり、ある遺伝子のタイプ（487Lys）は他（487Glu）よりも処理能力が低く、お酒への「弱さ」と関係しています。さらに487Lysタイプを父親か母親のいずれか、あるいは両親から引き継いだ人が多量飲酒をしていると、食道がんや肝臓がんになりやすくなることもわかっています。この遺伝子の頻度（ALDH2の遺伝子の487番目のアミノ酸を決定する配列の中で、その箇所にリジンを作り出す配列であるものの頻度：アレル頻度）には、図に示すように、地区により３倍近い差がありました。

ALDH2遺伝子 487Lys の頻度が高い→お酒が弱い人の割合が高い

出典：

• Wakai K, Hamajima N, Okada R, Naito M, Morita M, Hishida A, et al. for the J-MICC Study Group. Profile of participants and genotype distributions of 108 polymorphisms in a cross-sectional study of associations of genotypes with lifestyle and clinical factors: a project in the Japan Multi-Institutional Collaborative Cohort (J-MICC) Study. J Epidemiol. 2011;21:223-235.

森林浴はよく知られている健康増進方法の一つですが、効果に関する研究は途上段階です。「どんな人が、どのような方法で行えば、どんな効果が見込めるのか」というような具体的なガイドラインはまだありません。今回は、静岡地区の4666人を対象にし、血圧について解析を行いました。その結果、森林浴を高頻度で行っている人でも、行っていない人より高血圧の人が少ないとか、血圧値が低いというようなことはありませんでした。更なる研究が必要ですが、今回の調査結果では、森林浴を高頻度で行っても、高血圧や血圧値とは関連がないことが示されました。

図1 森林散策頻度別の高血圧症の割合（年齢調整後）

研究報告は以下の雑誌に掲載予定です

• Morita E, Naito M, Hishida A, Wakai K, Mori A, Aasi Y, Okada R, Kawai S, Hamajima N. No association between the frequency of forest walking and blood pressure levels or the prevalence of hypertension in a cross-sectional study of a Japanese population. Environ Health Prev Med. in press

日本人の食事パターンと高感度CRPとの関連を検討しました。男女別に5つ(健康型/欧米型/魚介類型/パン食型/デザート型)の食事パターンを導きだしました。男性のCRPは、健康型、パン食型、デザート型で低くなり、魚介類型で高くなる傾向が見られました。一方、女性のCRPは、健康型で低くなり、欧米型で高くなる傾向が見られました。

日本人男女における健康型の食事パターンは、炎症の抑制と関連している可能性があります。

図1.　食事パターンと高感度CRPとの関連（男性）

図2.　食事パターンと高感度CRPとの関連（女性）

研究報告は以下の雑誌に掲載予定です

• Nanri H, Nakamura K, Hara M, Higaki Y, Imaizumi T, Taguchi N, Sakamoto T, Horita M, Shinchi K, Tanaka K. Association between dietary patterns and serum C-reactive protein among Japanese men and women. J Epidemiol. in press

メタボリックシンドロームの腹囲基準値には異論も多い現状です。今回、高血圧、脂質異常、高血糖を２つ以上保持している方を検出する腹囲の値、および腹囲以外の身体計測指標（BMI、体脂肪率、腹囲/身長比、腹囲/臀囲比）で、上記の方の検出力を比較致しました。

対象者は佐賀市でJ-MICC Studyに参加した者（40-69歳）の内、空腹時採血ができた844人です。ROC解析をした結果、腹囲の値は、男性88cm、女性 82cmでした。また、腹囲以外の身体計測指標でも腹囲と同等の検出力を示しました。

図１　高血圧、脂質異常、高血糖を２つ以上保持している方を検出する
腹囲と他の身体計測指標の検出力の比較（男性 ３３０人）

図２　高血圧、脂質異常、高血糖を２つ以上保持している方を検出する
腹囲と他の身体計測指標の検出力の比較（女性 ５１４人）

研究報告はここに掲載されています

• Nakamura K, Nanri H, Hara M, Higaki Y, Imaizumi T, Taguchi N, Sakamoto T, Horita M, Shinchi K, Tanaka K. Optimal cutoff values of waist circumference and the discriminatory performance of other anthropometric indices to detect the clustering of cardiovascular risk factors for metabolic syndrome in Japanese men and women. Environ Health Prev Med. 2011;16:52-60.