月別アーカイブ: 6月 2018

日本人における腎機能・慢性腎臓病リスクについてのゲノムワイド関連研究

研究ファイルNo.44:日本人における腎機能関連遺伝子の網羅的解析 慢性腎臓病は、尿をろ過する腎臓という臓器の腎糸球体という毛細血管の糸くずの様な構造体が、主に高血圧や糖尿病といった様な生活習慣病が原因で目詰まりを起こして体内の有害物質を尿として排泄する機能が低下し、進行すると末期腎不全となって透析が必要となり、心筋梗塞などを合併して死に至る怖い病気で、日本人の患者数は年々増加傾向にあり、1,000万人を超えると推算されています。 一方、私たち人間の遺伝子であるゲノムDNAは、22対(=44本)の常染色体と2本の性染色体(男性:XY、女性:XX)(計46染色体)上にある、約30億の塩基(アデニン:A、チミン:T、グアニン:G、シトシン:C)の配列で出来ており、その中で1,000塩基に1か所の割合で個人差のみられる配列があり(これを遺伝子多型といいます)、この配列の違いが個人個人の病気のなりやすさに関係していることが、近年の研究で明らかになってきました。 今回、私たちは、J-MICC研究に参加された約1万1千名の方々のデータを用いて、腎機能の指標である、推定糸球体ろ過率(eGFR)、血清クレアチニン(SCr)、慢性腎臓病発生リスクと、約1,000万か所の遺伝子多型との関連をゲノムワイド関連解析(GWAS)という手法で網羅的に調べました。

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自覚ストレスと炎症マーカーとの関連に対するストレス防御因子の影響

研究ファイルNo.43:自覚ストレスとC-reactive proteinとの関連は、社会的支援やストレス対処行動の変化によって異なる 心理ストレスが体内の炎症を悪化させ、その結果として循環器疾患やうつ病などにかかりやすくなる可能性が示唆されてきましたが、今までの研究結果は一致していませんでした。また、同じストレスを感じても,ストレスをどう受け止め、対応したのか(ストレス対処行動)、あるいは周囲の人たちからの励ましや支援を受けられるか(社会的支援)で炎症状態が変化する可能性もありますが、まだ十分な検証が行われていません。私たちはこれまでの研究で、自覚ストレスが高い男性では炎症マーカーであるC-reactive protein(CRP)が低いことを報告しました。今回は、ジェイミック スタディ佐賀地区のベースライン調査と5年後調査に参加された8,454人について、1時点の関連ではなく5年間の変化について自覚ストレスとCRPとの関連を検討し、その関連がストレス防御因子である対処行動や社会的支援の変化により異なるのかについても検討しました。

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日本人一般住民における自覚ストレスおよび抑うつと遺伝子酸化損傷の関連

研究ファイルNo.42:精神ストレスは、遺伝子損傷マーカーである尿中8-OHdGの濃度と関係している 過剰な精神ストレスなどによる精神的不健康は、循環器疾患などの身体的不健康にも関連することが知られています。ヒトの遺伝子(DNA)が損傷される過程で生成される8-ヒドロキシデオキシグアノシン(8-OHdG)の血中あるいは尿中の濃度は、循環器疾患やがんなどとの関連が報告されています。遺伝子損傷は、精神ストレスによる疾患発症のメカニズムのひとつである可能性が考えられていますが、8-OHdGの濃度と精神ストレスや抑うつとの関連についての検討は十分ではありませんでした。 今回、ジェイミック スタディ佐賀地区の5年後調査に参加された8,454人について、過去1年間に感じた精神ストレスや抑うつについて尿中の8-OHdGの濃度との関連を検討しました。その結果、精神ストレスが高いと回答した方たちは約24%、低いと回答した方たちは26%であり、精神ストレスが高いことは、抑うつが高いことと関連していました(図1)。

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ゲノムワイド関連解析によるストレス対処行動と遺伝子の関連

研究ファイルNo.41:シナプス形成やシナプス伝達物質の調節に関与する遺伝子(FBXO45)は、ストレス対処行動の「感情表出」と関連している。 ストレス対処行動は、日常生活で経験する問題やできごとなどに起因する精神ストレスに対処するための心理社会的行動です。精神ストレスを軽減させるためには、複数の対処行動を適切に使用することが重要であり、特定の対処行動の使用頻度が低いことは精神ストレスに対する脆弱性につながると考えられています。これまでに、精神ストレスや精神疾患に関連する特定の遺伝子についてストレス対処行動との関連が報告されていましたが、そのような遺伝子以外にも対処行動に影響している遺伝子が存在する可能性があります。本研究は、ヒトの遺伝子情報の全体をほぼカバーする遺伝子について解析するゲノムワイド関連解析という手法を用いて、ストレス対処行動と関連する遺伝子を探索しました。

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コーヒー摂取行動に関連した遺伝子多型の発見

研究ファイルNo.40:12番染色体24.12-13領域がコーヒー摂取量を決めている可能性 コーヒーは私たちの身近な嗜好品です。日本ではコーヒーは緑茶に次いで2番目に広く飲まれています。近年欧米では、コーヒー摂取行動に関連する(よりコーヒーを多く飲む傾向を示す)遺伝子多型が発見されました。しかし、日本人を含むアジア人において、コーヒーの摂取へと傾くような遺伝子多型はまだ調べられていませんでした。 そこで今回、J-MICC研究10地区(千葉、岡崎、静岡・大幸、高島、京都、静岡桜ヶ丘、愛知県がんセンター、佐賀、鹿児島、徳島)ベースライン調査に2004-2012年に参加された、35歳から69歳の11,261人の方々ついて、コーヒー摂取行動と関連した遺伝子多型を調べました。方法には、ゲノムワイド関連解析(GWAS)という全遺伝子情報を網羅的に測定する方法を用いました。コーヒー摂取量は、参加者の皆さんにご記入いただいた質問紙より情報を得て、1日のコーヒー摂取カップ数を計算しました。

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時計遺伝子の遺伝子多型と2型糖尿病

研究ファイルNo.39:概日リズム(体内時計)を司るClock遺伝子の多型は2型糖尿病の罹りやすさに関連している可能性がある 2型糖尿病にかかっている人は世界的に増加しています。肥満は2型糖尿病を引き起こす主な要因ですが、日本人は肥満頻度が少ないにもかかわらず2型糖尿病が多いことが知られています。多くの生命活動には約24時間周期で変動する概日リズム(体内時計)が存在していますが、その異常が様々な疾患と関連することが報告されています。そこで私たちは、J-MICC研究に参加された2,485名(男性1,243名、女性1,242名)の日本人について、概日リズムを司る時計遺伝子のひとつであるClock遺伝子の3つの多型と2型糖尿病との関連について調べました。 Clock遺伝子の遺伝子多型のひとつであるrs1801260のTT型を示す人に比べて、TC型あるいはCC型を示す人は糖尿病を有する割合が高く、この関係は、年齢、性別、肥満度や喫煙・飲酒習慣、運動習慣、エネルギー摂取量などの生活習慣の個々の違いとは関係なく認められました(図1)。

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日本人男性におけるアルコール摂取と血清LDLコレステロールおよび中性脂肪の関連のALDH2とADH1B遺伝子多型による修飾

研究ファイルNo.38:ALDH2とADH1B遺伝子多型はアルコール摂取と血清脂質の関連を修飾する 適量の飲酒は心・脳血管疾患などの病気のリスクを下げることが報告されています。アルコール摂取によるHDLコレステロール増加やLDLコレステロール減少など血中脂質への有効性が一部考えられますが、これまでアルコール摂取と血中脂質の関連を検討した研究は十分ではありませんでした。一方、アルコール分解は遺伝的な影響を強く受けます。日本人はアルコール代謝が速くアセトアルデヒドの代謝が遅い遺伝的特徴を持つ人がいるため、その違いがアルコールと血中脂質の関連に影響するかもしれません。 そこで、私たちはJ-MICC研究に参加された889名の男性を対象として、代表的なアルコール代謝関連遺伝子多型であるALDH2やADH1B遺伝子多型がアルコール摂取量と血清脂質の関連を修飾するかを検討しました。 解析の結果、アルコール摂取量の増加はLDLコレステロール減少、HDLコレステロールや中性脂肪の増加と関連しました。また、ALDH2遺伝子多型のGlu/Lys, Lys/Lys群(アセトアルデヒド代謝が遅い群)でアルコール摂取量増加と血清LDLコレステロール減少の間に有意な関連を認めました。ADH1BとALDH2遺伝子多型の組み合わせごとの検討では、ADH1B His/His+ALDH2 Glu/Lys, Lys/Lys群(アルコール代謝が速くアセトアルデヒド代謝が遅い群)で、アルコール摂取増加と血清LDLコレステロール減少の間により強い関連を認めました。

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胃癌の家族歴と関連する遺伝子多型

研究ファイルNo.37:両親ともに胃癌にかかったことがある人に高頻度でみられる遺伝子多型 ご両親やご兄弟など、ご家族が癌にかかったことがあると(癌の家族歴があると)、将来癌にかかるリスクが高く、中でも複数のご家族に同じ癌にかかった方がいると、よりリスクが高くなるといわれています。これは遺伝的な要素と環境的な要素が合わさってリスクになったためと考えられています。 私たちの細胞を作っているコラーゲンなど細胞外基質を分解する蛋白質分解酵素を、マトリックスメタロプロテアーゼ(Matrix metalopretoinase、MMP)と言い、癌組織で過剰に発現し、癌細胞の浸潤や転移に深く関与するといわれています。 それでは日本人に多い胃癌の家族歴と関係のあるMMPの遺伝子多型(遺伝子の個人差)はあるのでしょうか?そこで今回J-MICC研究に参加された4427人の方のMMPの遺伝子多型と胃癌の家族歴との関連を調べてみました。

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