月別アーカイブ: 1月 2022

遺伝子多型がBMIに及ぼす効果のライフコースによる変化

研究ファイルNo.67:ライフコースのなかでBMIに影響を及ぼす時期は遺伝子ごとに異なる可能性  肥満は、さまざまな疾患のリスクファクターとして重要とされています。肥満になるということは悪しき生活習慣のせいなのではないかと捉えられがちですが、近年、遺伝的な因子も肥満に影響を及ぼしているということが明らかになってきました。ゲノムワイド関連解析(Genome-wide association study: GWAS)という全遺伝子を網羅的に測定する手法によって、肥満の指標であるbody mass index (BMI)と関連のある遺伝子多型がこれまでに多く報告されてきているのです。しかしそれらの研究の多くは欧米人を対象としており、アジア人についての報告は少ないのが現状です。また、体重は人のライフコースに渡って変化し得るものですが、これらの遺伝子多型がどの時期の肥満に、どのようなメカニズムで作用しているかについては未だ明らかではありません。  そこで今回、私たちは J-MICC studyの参加者で、質問票に回答し遺伝子型が判定された11,590人を対象として、過去に日本人の肥満、小児期の肥満、BMI変化と関連が示されている282の遺伝子多型について、調査時のBMI、20歳時のBMI、BMI変化量それぞれとの関連について調査し、遺伝子多型が及ぼす影響がライフコースの時期によって変化があるのかについて検討しました。  結果として、282の多型のうち、調査時のBMIと明らかな関連を示したのはは3つの遺伝子(BORCS7, BDNF, FTO)に関わる7つの遺伝子座でした(図1)。20歳時のBMIでは3遺伝子(TMEM18, FTO, HS6ST3)に関わる6遺伝子座(図2)、BMI変化量では3つの遺伝子(BORCS7, BDNF, FTO)に関わる6つの遺伝子座で関連がみられました(図3)。これらは過去の欧米人による報告でも肥満と強く関連があると知られているものでした。 またこのうち、FTO内に位置する3つの遺伝子座(rs1421085, rs11642015, rs1558902 [遺伝子多型のID番号])は、すべての表現型の項目で一貫して関連が認められた一方で(図1〜3)、TMEM18の近くに位置する遺伝子座(rs939584, rs13021737, rs4854349)では20歳時のBMIのみで関連が認められました(図2)。

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PSCA遺伝子多型が十二指腸潰瘍のリスクに与える影響

研究ファイルNo.66:PSCA遺伝子と十二指腸潰瘍との関係 論文要旨  十二指腸潰瘍、胃潰瘍、胃がんはいずれもヘリコバクターピロリ感染、喫煙習慣、飲酒習慣などの環境要因により罹患しやすさ(=リスク)が上昇することが知られている消化管疾患です。そして、十二指腸潰瘍のある人は胃がんに罹患しにくいことが過去の観察研究から知られていましたが、その原因に関わる遺伝的要因は明らかになっていませんでした。  また、近年胃がんに関与する遺伝的要因が明らかになってきており、そのうちの一つにPSCA遺伝子多型があります。その遺伝子多型の一つであるrs2294008Cアレルと胃がんのリスクが減少することが多くの研究から報告されています。他方で、十二指腸潰瘍や胃潰瘍にも同遺伝子の遺伝子多型が関与する可能性も報告されてきています。しかし、疾患のリスクは遺伝的要因と環境要因が複雑に関わってくるため両者の関係を明らかにしてゆくことは疾患の病態の解明にとって重要です。  そこで我々は、J-MICC studyの参加者で、質問票に回答し遺伝子型が判定された9,614人を対象として、こうした遺伝子多型は様々な環境要因の影響なく十二指腸潰瘍や胃潰瘍のリスクに関与しているのかを評価を行いました。

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魚摂取量に関連した遺伝子変異の発見

研究ファイルNo.65:12番染色体上ALDH2遺伝子が魚摂取量を決めている可能性  魚を食べることは健康に良いことを多くの疫学研究が示していますので、世界各国の食事ガイドラインでは魚摂取を奨励しています。しかし魚を食べることに好き嫌いがあり、魚摂取が欧米に比べて多い日本人でも魚を嫌う方がおられます。魚摂取に遺伝子変異が関連することが考えられます。  そこで今回、私たちはJ-MICC研究に参加された約14,000名の研究参加者の中から総食事摂取量が1日500~5,000kcalの範囲外の人や、飲酒中止者などを除外した13,739人を選び出し、アンケートデータをもとに半定量食品頻度法で計算した1日魚摂取量と約850万か所の遺伝⼦変異との関連をゲノムワイド関連解析(GWAS)という⼿法で網羅的に調べました。統計上の調整因子として年齢、性、総摂取熱量、集団階層化を補正するための遺伝子主成分1-10を用いました。加えて飲酒量を調整因子に追加した解析も行いました。また再現性検討のため他の集団(HERPACC-2研究)を用いた解析も行いました。さらに条件付き解析 (conditional analysis)を加えて今回の結果の考察に役立てました。条件付き解析とは遺伝子座の同一領域で最も重要な遺伝子変異の情報を共変数として使用し、解析を再実行することで実施します。一般にGWASの結果、ある遺伝子変異Aが有意水準であるGWAS有意(genome-wide significance、一般的に5×10-8以下)を超えたとしても、その遺伝子変異Aと連鎖不平衡(linkage disequilibrium: LD)にある別の遺伝子変異Bの影響を受けていて、実際にはその遺伝子変異Aは全く関与しない可能性があります。この過誤を防ぐために条件付き解析を行います。

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お菓子摂取量のゲノムワイド関連解析(GWAS)

研究ファイルNo.64:お菓子のGWAS  いろいろな食品の摂取嗜好には遺伝の関与が指摘されています。甘み味覚受容体の遺伝子変異が甘い食べ物の嗜好と関連するとの報告が候補遺伝子研究からなされています。  そこで今回、私たちはJ-MICC研究に参加された約1万4千名の研究参加者の中から総食事摂取量が1日500~5,000kcalの範囲外の人などを除外した14,073人を選び出し、アンケートデータをもとに半定量食品頻度法で計算した和菓子+洋菓子の1日摂取量と約850万か所の遺伝⼦変異との関連をゲノムワイド関連解析(GWAS)という⼿法で網羅的に調べました。統計上の調整因子として年齢、性、総摂取熱量、集団階層化を補正するための遺伝子主成分1-3を用いました。加えて飲酒量を調整因子に追加した解析も行いました。  今回解析の結果、飲酒量での調整がないとき染色体12上の遺伝子変異418個が和洋菓子摂取量と有意(P<5×10-8)に関連しました。これらはBRAP, ACAD10, ALDH2, ADAM1Aなどの遺伝子上に存在しました。これらの中で和洋菓子摂取量と最も強く関連を示したのはALDH(アセトアルデヒド脱水素酵素)2遺伝子変異rs671(遺伝子変異のID)で(効果量effect size=1.70±0.15, P<8.62×10-31)。 この結果をGWASの際によく⽤いられるマンハッタンプロットという図(図1)で示します。しかし次に共変数に飲酒量を追加した解析では和洋菓子摂取量と有意に関連する遺伝子変異は皆無となりました。この結果をGWASの際によく⽤いられるQQプロットという図(図2)で⽰します。

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日本食摂取嗜好に関連した遺伝子変異の発見

研究ファイルNo.63:第14番染色体上遺伝子rs4982753が日本食摂取嗜好に関連していた  食事パターンに対して近年関心が高く、食事パターンと長命に関連した多くの研究が行われています。食事パターンのなかで地中海食パターンは最も注目されていて、関連論文数は1985年以来一貫して増加しています。ところが日本人の寿命は地中海諸国より長いので、和食パターンについて研究する必要があります。最近の研究で日本食パターンは総死亡や脳血管疾患発症・死亡を減らすことを証明した報告が出てきています。いくつかの食品の摂取嗜好には遺伝的背景があることが分かってきていますので、食事パターン嗜好についても遺伝的背景がある可能性があります。  そこで今回、私たちはJ-MICC研究に参加された約14,000名の研究参加者の中から総食事摂取量が1日500~5,000kcalの範囲外の人などを除外した14,079人を選び出し解析を行いました。1日平均食品群摂取量をアンケートデータをもとに半定量食品頻度法で計算したデータを用いました。日本食パターンの指標は先行疫学研究で使用されたOkadaらの日本食スコアを用いました。すなわち食品群の中で(1)豆類や豆腐、(2)魚、(3)野菜、(4)キノコ類、(5)海藻類、(6)果物の摂取量が男女別中央値より多い場合は1点、少ない場合は0点として合計0~6点のスコアを各研究参加者について求めました。Okada日本食スコアには漬け物摂取も1群として含まれていましたがJ-MICCアンケートには漬け物群が含まれていなためこの群は省きました。Okada日本食スコアと約800万か所の遺伝⼦変異との関連をゲノムワイド関連解析(GWAS)という⼿法で網羅的に調べました。統計上の調整因子として年齢、性、総摂取熱量、集団階層化を補正するための遺伝子主成分1-10を用いました。予備解析で第6染色体の主要組織適合性複合体領域の遺伝子変異の関連が示されたので、遺伝子主成分を計算する際通常の処置である主要組織適合性複合体領域除外を行いました。

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