日本人男性におけるアルコール摂取と血清LDLコレステロールおよび中性脂肪の関連のALDH2とADH1B遺伝子多型による修飾

研究ファイルNo.38:ALDH2とADH1B遺伝子多型はアルコール摂取と血清脂質の関連を修飾する

適量の飲酒は心・脳血管疾患などの病気のリスクを下げることが報告されています。アルコール摂取によるHDLコレステロール増加やLDLコレステロール減少など血中脂質への有効性が一部考えられますが、これまでアルコール摂取と血中脂質の関連を検討した研究は十分ではありませんでした。一方、アルコール分解は遺伝的な影響を強く受けます。日本人はアルコール代謝が速くアセトアルデヒドの代謝が遅い遺伝的特徴を持つ人がいるため、その違いがアルコールと血中脂質の関連に影響するかもしれません。

そこで、私たちはJ-MICC研究に参加された889名の男性を対象として、代表的なアルコール代謝関連遺伝子多型であるALDH2やADH1B遺伝子多型がアルコール摂取量と血清脂質の関連を修飾するかを検討しました。

解析の結果、アルコール摂取量の増加はLDLコレステロール減少、HDLコレステロールや中性脂肪の増加と関連しました。また、ALDH2遺伝子多型のGlu/Lys, Lys/Lys群(アセトアルデヒド代謝が遅い群)でアルコール摂取量増加と血清LDLコレステロール減少の間に有意な関連を認めました。ADH1BとALDH2遺伝子多型の組み合わせごとの検討では、ADH1B His/His+ALDH2 Glu/Lys, Lys/Lys群(アルコール代謝が速くアセトアルデヒド代謝が遅い群)で、アルコール摂取増加と血清LDLコレステロール減少の間により強い関連を認めました。 続きを読む

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胃癌の家族歴と関連する遺伝子多型

研究ファイルNo.37:両親ともに胃癌にかかったことがある人に高頻度でみられる遺伝子多型

ご両親やご兄弟など、ご家族が癌にかかったことがあると(癌の家族歴があると)、将来癌にかかるリスクが高く、中でも複数のご家族に同じ癌にかかった方がいると、よりリスクが高くなるといわれています。これは遺伝的な要素と環境的な要素が合わさってリスクになったためと考えられています。

私たちの細胞を作っているコラーゲンなど細胞外基質を分解する蛋白質分解酵素を、マトリックスメタロプロテアーゼ(Matrix metalopretoinase、MMP)と言い、癌組織で過剰に発現し、癌細胞の浸潤や転移に深く関与するといわれています。

それでは日本人に多い胃癌の家族歴と関係のあるMMPの遺伝子多型(遺伝子の個人差)はあるのでしょうか?そこで今回J-MICC研究に参加された4427人の方のMMPの遺伝子多型と胃癌の家族歴との関連を調べてみました。 続きを読む

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RAMP2とCLRの遺伝子変異は、脳卒中発症と関係する。

研究ファイルNo.36:ヒトにおける、アドレノメデュリン受容体遺伝子変異(RAMP2とCLR)は、環境要因を考慮しても脳卒中発症と関連する。

 国内で発見された生理活性物質であるアドレノメデュリン(ADM)は、多くの組織に分布し、血管新生作用や血圧調節作用以外にも、抗炎症作用、臓器保護作用、抗酸化作用など、多彩な生理活性を有し、今までに3000本以上の論文が報告されています。ADMは、急性心不全、肺高血圧症、閉塞性動脈硬化症などに対する治験が行われ、良い結果が得られています。臨床応用が期待される一方で、経口投与が不可能であり、血中半減期も短く、長期間の継続治療が必要な高血圧症や動脈硬化症への臨床応用のためには新たな投与手段の開発が求められます。

 ADM受容体は、RAMP2という補助蛋白が7回膜貫通Gタンパク共役型受容体(CLR)に結合することにより機能します。遺伝子工学技術による血管のADM受容体欠損マウスを用いた解析では、ADM受容体機能不全は血管の恒常性破綻を生じ、その結果、全身の慢性炎症と臓器障害に繋がることが明らかとされています。(Circulation 2013, Koyama et al.)。一方、今までにヒトにおけるADM受容体の機能変化に関する報告はほとんどありません。

 そこで、私たちは今回、J-MICC研究に参加された14,087名の方々において、ADM受容体遺伝子(RAMP2とCLR)が、多様な血管障害と環境要因により発症する脳卒中と関係するか、381個の遺伝子多型を検討しました。脳卒中の発症には、遺伝子だけではなく、多くの生活習慣も関わることが知られているため、今回の解析では、日常の運動習慣、アルコール摂取量、喫煙、虚血性心疾患などの既往歴、肥満などの影響を考慮しました。それぞれの遺伝子多型は、マイナーアレルの有無で群分けを行いました。 続きを読む

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DNA損傷マーカーと強度別身体活動量との関連は男女で異なる

研究ファイルNo.35:DNA損傷マーカーである尿中8-ヒドロキシデオキシグアノシン(8-OHdG)の濃度は、女性では総身体活動量と負の相関が、男性では中高強度の身体活動量と負の相関がみられる

DNA損傷マーカーである尿中の8-ヒドロキシデオキシグアノシン(8-OHdG)の濃度は加齢とともに上昇し、がん罹患や死亡の予測マーカーである可能性が示唆されています。これまでの研究から、身体活動量が多いほど尿中の8-OHdG濃度が低いことが報告されており、そのメカニズムの一つとして身体活動によって内因性の抗酸化能が亢進することが考えられています。しかし、どのような強度の身体活動が尿中の8-OHdG濃度と相関するのかについて、人での検討は十分ではありませんでした。

そこで、今回、J-MICC佐賀地区の5年後調査に参加された男性2,370人、女性4,502人について、男女別に強度別の身体活動量と尿中の8-OHdG濃度の関連について検討しました。 続きを読む

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日常的な食事パターンと肥満関連遺伝子多型が血液中の中性脂肪値に与える影響

研究ファイルNo.34:食事が血液中の中性脂肪に与える影響はADRβ3Trp64Arg多型によって異なる

 血液中の中性脂肪が高値になると、心臓病につながる恐れがあります。血液中の中性脂肪は、日常的な食事摂取に大きく影響を受けると考えられています。地中海式の食事(果物・野菜、ナッツ、種実類などの摂取が多い食事)は中性脂肪を下げる効果があることが報告されていますが、日本人の食生活との関連は明らかではありません。また、血中の中性脂肪は、遺伝の影響も受けることが知られています。注目されている遺伝子の1つに、βアドレナリン受容体遺伝子(ADRβ)があります。特に、ADRβ3(Trp64Arg)の変異型の遺伝子は肥満遺伝子とも呼ばれ、Trp/Arg型またはArg/Arg型を持っている人は、変異型を持っていない人(Trp/Trp型)にくらべて代謝量が約200 kcal/日低下する(肥満になりやすい)ことが報告されています。また、ADRβ3の変異型をもっている人は肥満になりやすいにも関わらず、血中の中性脂肪濃度は低いとの報告があります。 続きを読む

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喫煙と炎症性サイトカイン遺伝子多型が血糖指標ヘモグロビンA1c に及ぼす影響

研究ファイルNo.33:炎症性サイトカインIL-1βの遺伝子多型により喫煙が血糖値に与える悪影響が異なる可能性

タバコを吸うと、肺がんや脳卒中、心筋梗塞だけではなく糖尿病にも罹りやすくなります。糖尿病は、血糖値とその指標であるヘモグロビンA1cが異常に高くなる病気です。タバコを吸うと体内の炎症レベルが高まるので、その炎症反応によって血糖値やヘモグロビンA1cの上昇が引き起こされると考えられています。タバコと同様に体内の炎症レベルを左右する要因として、炎症性サイトカインの遺伝子多型があります。遺伝子多型とは、個人個人の遺伝子の違いです。例えば、IL-1βという炎症性サイトカインの遺伝子多型(多型の名称:T-31C)にはTT型、CT型、CC型の3つのタイプがあり、TT型では体内の炎症が起こりやすいことが報告されています。
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肝障害に影響する遺伝子型

研究ファイルNo.32:肝障害の程度は炎症性サイトカインIL6の遺伝子多型によって異なる

私たちの体は厳格に制御された強力な免疫機構に守られています。しかし、その制御が乱れて強く働きすぎると自分自身の体を痛めることがあります。免疫の活動のひとつを炎症反応と呼びますが、炎症反応を引き起こすサイトカインという細胞同士の情報伝達物質の過剰が持続すると、大事な内臓を痛め、肝臓では肝細胞の障害が起こると考えられています。

J-MICC研究に参加された3257名の方の肝障害と炎症性サイトカインの遺伝子多型の関連について調べました。 続きを読む

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BMAL2遺伝子多型は2型糖尿病の罹りやすさに関連する

研究ファイルNo.31:肥満者において、時計遺伝子のひとつBMAL2遺伝子多型は2型糖尿病の罹りやすさに関連する可能性がある

 2型糖尿病は、高血糖が長く続くことで神経障害や腎症、動脈硬化による脳卒中や心筋梗塞などの合併症を引き起こしやすくなります。最近の研究で私たちの体の体内リズムを調節する時計遺伝子が糖尿病と関連があることがわかってきました。
しかし、時計遺伝子の主要な遺伝子のひとつであるBrain-muscle-Arnt-like protein-1 (BMAL1, ARNTL)やBMAL2の一塩基多型(SNP)と2型糖尿病との関連についてはまだ十分に明らかにされていません。

 そこで私たちは、J-MICC 研究に参加された35-69歳の2,467名(男性1,232名、女性1,235名)のなかで、BMAL1 rs11022775(マイナーアレルT>メジャーアレルC)、rs2290035 (T>A)とBMAL2 rs7958822(G>A)と2型糖尿病の罹りやすさとの関連を調べることを目的に研究をしました。 続きを読む

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日本人男性におけるSLC17A1遺伝子多型は、コレステロール恒常性と高ホモシステイン血症に関係する

研究ファイルNo.30:尿酸排出に作用する遺伝子が、肝臓のコレステロールとホモシステインの代謝に関係している

 尿酸とは、細胞内で新陳代謝が行なわれた結果、最後にできる老廃物の一つであり、痛風の発症に関与しています。現代人の多くは、尿酸値が高くなっている大きな原因としては食生活などの生活習慣が欧米化したことが挙げられます。欧米では「Disease of Kings(王の病気)」と呼ばれる痛風。美食ゆえのぜいたく病と揶揄されてきましたが、遺伝的な影響も発症に関与する、ということが近年の研究結果からわかってきました。
 人間は尿酸を体内で分解・処理できないので、尿として体外に排出しています。尿酸は腎臓の機能により排出されます。その尿酸排出に関与する遺伝子の一つであるSLC17A1が、肝臓にも発現することが認められています。そこで、私たちは今回、J-MICC研究に参加された1,842名の方々において、肝臓で代謝されるコレステロールの指標となるLDLコレステロール/HDLコレステロール比(LH比)と、心血管病と関わるホモシステインの血中濃度の二つの指標を用いて、肝臓におけるSLC17A1遺伝子の作用を検討しました。 続きを読む

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閉経女性の女性ホルモン濃度に影響する遺伝子型

研究ファイルNo.30:エストロゲン代謝関連遺伝子多型は閉経女性性ホルモン濃度に影響する

 日本では乳がんや子宮体がんなど女性ホルモンの影響をうけやすい病気が近年増えています。私たちは卵巣や皮下脂肪で女性ホルモンの合成に関わる酵素に注目しました。これらの酵素の設計図となるCYP19A1遺伝子、HSD17B1遺伝子、HSD17B2遺伝子の遺伝子多型と、閉経女性の血中ホルモン濃度との関係を調べました 続きを読む

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