日本人における座っている時間と全死亡との関係について心血管代謝疾患による影響を検討する

研究ファイルNo.62:日本人の座位時間と全死亡の関係

研究の概要

座っている時間(座位時間)が長いことで、血行不良と代謝の低下を引き起こすことにより、死亡リスク増加や循環器疾患発症と関わることがいくつかの国から報告されています。一方、他国と比較して、日本国内での座位時間に着目した研究は限られていました。そこで今回は、6万人を超える日本人を平均7.7年間追跡したデータを用い、日中の座位時間と全死亡(全ての死因を含む)の関係を、生活習慣病(高血圧、脂質異常症、糖尿病)の有無と、余暇時間の運動量に分け、検討しました。解析の結果、下記が明らかとなりました。

  1. 日本人の大規模研究として、初めて仕事中の時間および余暇時間を含む全ての日中の座位時間が長いほど死亡と関係することが明らかとなりました。
  2. 高血圧、脂質異常症、糖尿病の有無に関わらず、日中の座位時間の長さに伴い死亡リスクが高くなります。また、高血圧、脂質異常症、糖尿病の保有数が増えるほど、死亡リスクが高くなることが認められました。
  3. 余暇の身体活動量を増やしても、日中の座位時間の長さと死亡の関連を、完全に抑制するには至らないことが明らかとなりました。

参加者全体では、日中の座位時間が2時間増えるごとに、死亡リスクは15%増加することが認められました。生活習慣病の有病者ごとに検討すると、脂質異常症では18%、高血圧では20%、糖尿病では27%の死亡リスク増加が認められました。余暇時間の身体活動(METs:身体活動の強度基準)量に応じて、4群に分けて解析してみると、余暇時間の身体活動が増えても、座位時間による死亡リスクの減少効果はわずかでした。

研究方法

日本多施設共同コーホート研究(J-MICC study)の調査に参加した、64,456名(男性29,022名、女性35,434名)を解析対象者と、平均7.7年間追跡調査したデータを用いました。睡眠時間を除く日中の行動時間は、国際標準化身体活動質問票をベースとした質問票を用い、日中の座位時間の長さと、全死亡(全ての死因を含む)の関係を、生活習慣病(高血圧、脂質異常症、糖尿病)の有無に分け、検討しました。日中の座位時間は、質問票をもとに以下の4群に分けて解析を行いました。
(1)5時間未満 (2)5時間から7時間未満 (3)7時間9時間未満 (4)9時間以上
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座っている時間が長いほど生活習慣病と関わる―日本人の大規模調査を用いて解析―

研究ファイルNo.61:座位時間と心血管代謝疾患の関係

研究の概要

座っている時間(座位時間)が長いことで、血行不良と代謝の低下を引き起こすことにより、死亡率増加や循環器疾患発症と関わることがいくつかの国から報告されています。しかし、他国と比較して、日本国内での座位時間に着目した研究は限られていました。そこで今回は、6万人を超える日本人のデータを用い、日中の座位時間と生活習慣病(高血圧、脂質異常症、糖尿病)とその関連因子の関係を、性別および年代別(35–49歳,50–59歳,60–69歳)に検討しました。解析の結果、下記が明らかとなりました。

  1. 年代が上がるほど、日中の座位時間の長さと高血圧、脂質異常症、糖尿病の有病率が関係する。
  2. 座位時間が長いほど、肥満度(BMI)、血圧(収縮期、拡張期)、中性脂肪、non-HDLコレステロールなどの値が高くなる

国際標準化身体活動質問票が作られた2011年のデータによると、日本人の座位時間は、世界で一番長いという結果が出ています。一方、日本人を対象とした大規模研究は少なく、本研究は日本人の日中の座位時間と生活習慣病との関係を性別および年代別(35–49歳,50–59歳,60–69歳)で解析した初めての研究です。今後、本研究を踏まえた日中の座位時間の減少を行うことにより、生活習慣病の予防と進行抑制に貢献することが期待されます。

研究方法

日本多施設共同コホート研究(J-MICC study)の全国11研究拠点の調査に参加した、虚血性心疾患と脳卒中の既往歴がなく、データに欠損値がない62,754名(男性27,930名、女性34,824名)を解析対象者としました。睡眠時間を除く日中の行動時間は、国際標準化身体活動質問票をベースとした質問票を用い、日中の座位時間の長さと、生活習慣病(高血圧、脂質異常症、糖尿病)との関係を性別および年代別(35–49歳,50–59歳,60–69歳)に検討しました。日中の座位時間は、質問票をもとに以下の4群に分けて解析を行いました。
(1)5時間未満 (2)5-7時間 (3)7-9時間 (4)9時間以上

次に、座位時間の長さと、生活習慣病関連因子である肥満度(BMI)、血圧(収縮期、拡張期)、中性脂肪、HDLコレステロール、non-HDLコレステロール、HbA1cとの関係を検討するため、データがある35,953名(男性17,109名、女性18,864名)のデータを解析しました。 続きを読む

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食事酸負荷とメタボリック症候群の有病率との関連:日本多施設共同コーホート研究ベースライン調査より

研究ファイルNo.60:食事酸負荷とメタボリック症候群の有病率との関連

緒言

 近年、高い食事酸負荷や高蛋白質の食事などに反映される軽度の代謝性アシドーシスが、糖尿病の発症リスクと関連することが報告されている。食事酸負荷の指標としては、Net Endogenous Acid Production(NEAP)、 Potential Renal Acid Loadが知られているが、これらは肉、魚、卵の摂取量と正の相関が、一方、野菜、果物、乳製品の摂取量と負の相関がある。そのため、食事酸負荷は西欧型食パターンと正の、健康的食パターンと負の相関があると考えられる。このことは、食事酸負荷とメタボリック症候群(MetS)との関連を調べる際に食パターンが交絡因子となりうることを示唆する。これまで、食事酸負荷とMetSとの関連を調べた研究は少なく、また食習慣を含む交絡因子は十分考慮されていなかった。そこで、今回、日本多施設共同コーホート(J-MICC)研究のベースラインデータを用い、栄養素パターンを含む生活習慣を考慮に入れた上で、食事酸負荷とMetSとの関連を検討した。

対象と方法

 J-MICC研究において共通の質問票を使用した7地区のベースライン調査に参加 した日本人の男女、38,298人を対象とした。虚血性心疾患、脳卒中、がんの既往が ある人、MetS診断のためのデータが欠損している人、喫煙、飲酒、身体活動量、  既往歴に関するデータが欠損している人、摂取エネルギー量が極端に多い、または少ない人を除き、残りの2,8147人を解析対象とした。

名古屋市立大学で開発されたJ-MICC研究用の食品摂取頻度調査票を用いて食習慣を評価し、栄養摂取量計算プログラムを用いてエネルギ―を含む21栄養素の摂取量を計算した。NEAPは残差法でエネルギー調整した蛋白質とカリウムの摂取量を使用し、以下の式を用いて計算した。

NEAP (mEq/day) = 54.5 × protein (g/day)/potassium (mEq/day) − 10.2

MetSは、 Joint Interim Statement Criteria(2009)を一部改変し、腹囲の代わりにBody Mass Index >=25 kg/m2を用いて診断した。

NEAPによって集団を4群に分け、NEAPの最も低い群を基準として、logistic回帰分析を用いてMetSおよび各構成要素のオッズ比を推定した。性、年齢、調査地区、エネルギー摂取量、身体活動量、飲酒、喫煙、学歴を調整した。また、21栄養素の摂取量(残差法でエネルギー調整後)に因子分析を適用し、抽出された2つの栄養素パターンの因子得点、および炭水化物摂取量を調整した。 

結果および考察

 NEAPの高い人は、男性、現在および過去喫煙者、現在飲酒者、身体活動量の低い人が多かった。また、NEAPは炭水化物摂取量と弱い負の関連があり、栄養素パターン1(食物繊維、鉄、カリウム、ビタミンパターン)と負の関連があり(r = -0.56)、栄養素パターン2(脂肪および脂溶性ビタミンパターン)と弱い正の関連があった(表1)。 続きを読む

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メンデルランダム化解析による高感度CRPと腎機能の関連探索

研究ファイルNo.59:高感度CRPと腎機能との関連:メンデルランダム化解析

 腎臓は、体内のイオンバランス保持や老廃物の排出など人体に欠かせない臓器であります。このような機能が慢性的に低下すると、慢性腎臓病(以下:CKD)と呼ばれる病態に陥ります。さらに、CKDが進行することで人工透析と呼ばれる治療が必要になる場合もあります。今後、CKDは2040年までに全世界の死因5位になると推計されています。

 近年、メンデルランダム化解析(以下:MR)と呼ばれる統計学的な手法が注目を浴び、遺伝的な変数を使用して因果関係を探索する研究が盛んに行われています。この方法論の特徴は、医学研究の因果関係を行うときに必須とされてきた介入研究を行わなくても良い点にあります(図1)。

 こうした背景をもとに、今回の研究では、炎症のマーカーである高感度C反応性タンパク(以下:CRP)と腎機能との因果関係をJ-MICC Studyの参加者10,521名を対象にMR解析を使用して検討することにしました。 続きを読む

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身体活動とミトコンドリア遺伝子が血中アディポネクチンに及ぼす影響

研究ファイルNo.58:身体活動が血中アディポネクチン濃度に及ぼす効果がミトコンドリア遺伝子によって異なる可能性

 アディポネクチンは脂肪細胞から血液中に分泌されるホルモンであり、心臓病などの動脈硬化性疾患を防ぐ作用や糖尿病を防ぐ作用をもつことが知られています。加えて、このホルモンが寿命を延長する効果を発揮する可能性も示唆されています。したがって、身体活動によって血中アディポネクチン濃度を高めることができれば、動脈硬化性疾患・糖尿病の予防と長寿の実現に寄与できると期待されます。

 脂肪細胞におけるアディポネクチンの合成は、細胞内においてエネルギー(ATP分子)を産生する役割を担う細胞内小器官であるミトコンドリアに依存することが報告されています。ミトコンドリアは細胞核に存在する遺伝子とは異なる独自のミトコンドリアDNAと呼ばれる遺伝子を保有しています。日本人の場合、ミトコンドリアDNAは、ミトコンドリアハプログループと呼ばれる7つの類似したグループ(F, B, A, N9, M7a, G, D)に分類されます。ハプログループN9あるいはD をもつ人は糖尿病の発症リスクが低く、また長寿となる可能性が高いことが報告されています。一方、ハプログループF, A, M7aをもつ人は、糖尿病や心臓病に罹りやすいことが報告されています。

 そこで、佐賀地区J-MICC 研究のベースライン調査に参加された40~69歳の方々(男性3,994人、女性6,014人)を対象として、日常身体活動(ライフコーダという活動量計により評価)と血中アディポネクチン濃度の関係がミトコンドリアハプログループ(F, A, N9, M7a, D)によって異なるかどうかを検討しました。その結果、男性において日常身体活動と血中アディポネクチンの関係がハプログループM7aとハプログループDでは統計学的に異なるということが分かりました(交互作用P = 0.041)。すなわち、身体活動が血中アディポネクチンを増加させるという関係がハプログループM7aをもつ男性よりもハプログループDをもつ男性のほうでより明確にみられました(図1)。一方、女性においてはこのようなハプログループによる身体活動効果の違いはみられませんでした(交互作用P = 0.967)。 続きを読む

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ABCA1遺伝子多型と身体活動がHDLコレステロールに及ぼす影響

研究ファイルNo.57:ABCA1遺伝子多型がHDLコレステロールに与える影響が身体活動レベルにより異なる可能性

 血液中のHDLコレステロール濃度が増加すると心臓病のリスクが低下します。これまでに、ゲノムワイド関連解析(Genome-wide association study: GWAS)という全遺伝子を網羅的に測定する手法によりHDLコレステロールの濃度レベルに影響を与える遺伝子多型が幾つか報告されています。また、身体活動によりHDLコレステロールが増加するとの報告もあります。しかし、ゲノムワイド関連解析により同定された遺伝子多型とHDLコレステロールの関係に対して身体活動がどのように影響するかは未だよく分かっていません。

 そこで、2004-2012年にJ-MICC研究のベースライン調査(10地区)に参加された、35歳から69歳の男性4,830人、女性5,540人の方々を対象として、HDLコレステロールと関連する遺伝子多型をゲノムワイド関連解析により同定し、次に、同定された遺伝子多型と身体活動との交互作用(遺伝子多型がHDLコレステロール濃度に及ぼす影響が身体活動により修飾されるかどうか)を解析しました。日常生活における身体活動は、参加者の皆さんにご記入いただいた質問紙より情報を得て、3メッツ以上(歩行レベル以上)の身体活動を算出しました。 続きを読む

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身体活動・運動と白血球ASC遺伝子のメチル化

研究ファイルNo.56:軽い身体活動・運動が白血球のASC遺伝子のメチル化を改善する可能性

 白血球からサイトカインと呼ばれる炎症性の物質が血液中に放出されますが、この物質が多すぎると動脈硬化や糖尿病、がん等さまざまな生活習慣病が引き起こされると考えられています。一方、ASC(Apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase recruitment domain)という遺伝子は、白血球からのサイトカインの放出を増加させる働きを担っています。この遺伝子の働きはメチル化(遺伝子を構成するシトシンという塩基にメチル基が結合する)により制御されることが分かっており、メチル化が減少すればサイトカインの産生が増加し、逆に増加すればサイトカインの産生が低下します。従って、ASC遺伝子のメチル化は炎症の指標として有用であると考えられています。

 また、身体活動・運動が炎症を低下させるとの研究報告がありますが、どの位の強さの身体活動・運動が効果的なのか、そのメカニズムはどのようなものなのか未だはっきり分かっていません。そこで今回、J-MICC研究佐賀地区のベースライン調査と追跡調査(ベースライン調査の5年後に実施)に参加した1,238人を対象に、加速度計を使って強度別に測定した身体活動・運動と白血球のASC遺伝子メチル化の5年間の変化の関連性を調査しました。ISモデル(isotemporal substitution model)という「行動の置き換え効果」を推定する解析手法を用いて解析した結果、60分間の座位時間(座っている時間)を同じ60分間の低強度身体活動・運動(歩行レベル以下の軽い活動)に置き換えると、ASC遺伝子のメチル化が1.17倍の高値を示すことが分かりました(図1)。 続きを読む

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日常の生活活動および余暇の運動とメタボリック症候群との関係

研究ファイルNo.55:余暇の運動だけでなく日常の生活活動もメタボリック症候群の予防に有効である可能性

 肥満やメタボリック症候群にかかっている人は世界的に増加しています。運動は肥満予防に有用ですが、日本において日常の生活活動や余暇の運動とメタボリック症候群との関連を詳細に検討した報告は多くはありません。そこで私たちは、全国のJ-MICC研究に参加された方のうち、虚血性心疾患・脳卒中にかかった方や血液検査データのない方などを除いた35~69歳の日本人男女24,625名(男性12,709名、女性11,916名)について、日常の生活活動や余暇の運動とメタボリック症候群やその構成因子との関連を検討しました。

 男女とも、余暇の運動量が多いほど、メタボリック症候群を有している割合が低いという結果でした。さらには、日常の生活活動量が多いほど、メタボリック症候群を有している割合が低く、この関係は、年齢、調査地区、喫煙・飲酒習慣、教育水準、エネルギー摂取量、睡眠時間、閉経状況(女性)および余暇の運動量といった背景や生活習慣の個々の違いとは関係なく認められました(図1)。とくに、日常の生活活動量が多いほど、善玉コレステロールである血中HDLコレステロールの低値(血中HDLコレステロールが男性<40mg/dl、女性<50mg/dl)を示す割合が非常に低いという結果でした(図2)。 続きを読む

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糖尿病患者の腎機能に関連する遺伝子多型

研究ファイルNo.54:日本人糖尿病患者の腎機能に関連するゲノムワイド関連解析

 日本など先進国で血液透析が必要となる重症腎不全の原因となる病気は糖尿病患者さんに起こる糖尿病性腎症です。糖尿病患者さんの腎機能障害は一般に糖尿病のコントロールが不良であったり、罹病期間が長かったりすると起こりやすいとされています。しかし必ずしもそうとは言い切れず、糖尿病は比較的軽いのに腎機能が悪化していく患者さんが少なからずおられます。遺伝的因子の関与が疑われています。

 今回、私たちはJ-MICC研究に参加された約1万4千名の研究参加者の中から955人の糖尿病患者さんを選び出し、腎機能の指標である推定⽷球体ろ過率(eGFR)と、約800万か所の遺伝⼦多型との関連をゲノムワイド関連解析(GWAS)という⼿法で網羅的に調べました。

 結果を、ゲノムワイド関連解析の際に結果を⽰すのに⽤いられるマンハッタンプロットという図で⽰しました(図1)。横軸に染⾊体番号を、縦軸に-log10P-valueを取っています。これを見ますと第13番目の染色体に腎機能eGFRと関連が強い遺伝子多型があることがわかります。 続きを読む

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遺伝的リスクスコアと腎機能との関連

研究ファイルNo.53:36個の腎機能に関連する遺伝的多型と腎機能との関連

 慢性腎臓病(以下:CKD)は慢性的に腎臓の機能が低下し、体内のイオンバランス保持や老廃物の排出が難しくなる病態です。我が国のCKD患者数は、約1,330万人であると推計されています(2013年)。また、CKDを経て、人工透析が必要になる方も多く、個人のQOL低下や生産力低下など社会への影響も大きいと考えられています。

 近年、CKDに関与する遺伝的要因が明らかになっており、J-MICC Studyでも腎機能と関与する遺伝的変異を菱田らが2018年に報告しています(研究ファイルNo.46:日本人における腎機能関連遺伝子の網羅的解析)。

 こうした背景をもとに、今回の研究では、遺伝的な要因の累積的な効果とCKDとの関連をJ-MICC Studyの参加者11,293名を対象に検討することにしました。

 その結果、18個の一塩基多型(SNP)をもとに計算した遺伝的リスクスコア(GRS)(図1)が上昇すると、腎機能のリスクも上昇するという結果を得ました(図2)。さらに、 続きを読む

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