日本人男性における血中前立腺がんマーカーPSAのゲノムワイド関連解析

研究ファイルNo.68:日本人男性におけるPSA GWAS

前立腺がんは日本人男性において急速に罹患率(=1年間に人口10万人のうち病気にかかった人の数)が増加しており、2018年の全国がん登録罹患データでは日本人男性において最も罹患数の多いがんで、わが国の予防医学における重要課題の1つです(図1)。PSA(前立腺特異抗原)は前立腺がんの早期診断マーカーとして既に臨床現場で普及していますが、日本人における血中PSA濃度に関する遺伝要因については、マイクロアレイと呼ばれるガラス基板を用いた約100万か所の遺伝子多型直接測定にもとづくゲノムワイド関連解析(GWAS)による報告が一編あるのみで、GWASデータをもとに全ゲノム配列データベースから推測した1,000万か所の遺伝子多型解析(インピュテーションGWAS)による報告はないことから、今回我々はJ-MICC研究のインピュテーションGWASデータを用いて検討を行いました。

研究対象者は、J-MICC研究のGWAS対象者のうち、血清PSA値がある男性1,216名です。理化学研究所でGWASの遺伝子型決定を行い、名古屋大学でインピュテーションを行いました。得られた結果の再現性については、J-MICC研究静岡地区の男性参加者2,447名の血液サンプルを用いてPCR法によって検証しました。 続きを読む

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遺伝子多型がBMIに及ぼす効果のライフコースによる変化

研究ファイルNo.67:ライフコースのなかでBMIに影響を及ぼす時期は遺伝子ごとに異なる可能性

 肥満は、さまざまな疾患のリスクファクターとして重要とされています。肥満になるということは悪しき生活習慣のせいなのではないかと捉えられがちですが、近年、遺伝的な因子も肥満に影響を及ぼしているということが明らかになってきました。ゲノムワイド関連解析(Genome-wide association study: GWAS)という全遺伝子を網羅的に測定する手法によって、肥満の指標であるbody mass index (BMI)と関連のある遺伝子多型がこれまでに多く報告されてきているのです。しかしそれらの研究の多くは欧米人を対象としており、アジア人についての報告は少ないのが現状です。また、体重は人のライフコースに渡って変化し得るものですが、これらの遺伝子多型がどの時期の肥満に、どのようなメカニズムで作用しているかについては未だ明らかではありません。

 そこで今回、私たちは J-MICC studyの参加者で、質問票に回答し遺伝子型が判定された11,590人を対象として、過去に日本人の肥満、小児期の肥満、BMI変化と関連が示されている282の遺伝子多型について、調査時のBMI、20歳時のBMI、BMI変化量それぞれとの関連について調査し、遺伝子多型が及ぼす影響がライフコースの時期によって変化があるのかについて検討しました。

 結果として、282の多型のうち、調査時のBMIと明らかな関連を示したのはは3つの遺伝子(BORCS7, BDNF, FTO)に関わる7つの遺伝子座でした(図1)。20歳時のBMIでは3遺伝子(TMEM18, FTO, HS6ST3)に関わる6遺伝子座(図2)、BMI変化量では3つの遺伝子(BORCS7, BDNF, FTO)に関わる6つの遺伝子座で関連がみられました(図3)。これらは過去の欧米人による報告でも肥満と強く関連があると知られているものでした。
またこのうち、FTO内に位置する3つの遺伝子座(rs1421085, rs11642015, rs1558902 [遺伝子多型のID番号])は、すべての表現型の項目で一貫して関連が認められた一方で(図1〜3)、TMEM18の近くに位置する遺伝子座(rs939584, rs13021737, rs4854349)では20歳時のBMIのみで関連が認められました(図2)。 続きを読む

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PSCA遺伝子多型が十二指腸潰瘍のリスクに与える影響

研究ファイルNo.66:PSCA遺伝子と十二指腸潰瘍との関係

論文要旨

 十二指腸潰瘍、胃潰瘍、胃がんはいずれもヘリコバクターピロリ感染、喫煙習慣、飲酒習慣などの環境要因により罹患しやすさ(=リスク)が上昇することが知られている消化管疾患です。そして、十二指腸潰瘍のある人は胃がんに罹患しにくいことが過去の観察研究から知られていましたが、その原因に関わる遺伝的要因は明らかになっていませんでした。

 また、近年胃がんに関与する遺伝的要因が明らかになってきており、そのうちの一つにPSCA遺伝子多型があります。その遺伝子多型の一つであるrs2294008Cアレルと胃がんのリスクが減少することが多くの研究から報告されています。他方で、十二指腸潰瘍や胃潰瘍にも同遺伝子の遺伝子多型が関与する可能性も報告されてきています。しかし、疾患のリスクは遺伝的要因と環境要因が複雑に関わってくるため両者の関係を明らかにしてゆくことは疾患の病態の解明にとって重要です。

 そこで我々は、J-MICC studyの参加者で、質問票に回答し遺伝子型が判定された9,614人を対象として、こうした遺伝子多型は様々な環境要因の影響なく十二指腸潰瘍や胃潰瘍のリスクに関与しているのかを評価を行いました。 続きを読む

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魚摂取量に関連した遺伝子変異の発見

研究ファイルNo.65:12番染色体上ALDH2遺伝子が魚摂取量を決めている可能性

 魚を食べることは健康に良いことを多くの疫学研究が示していますので、世界各国の食事ガイドラインでは魚摂取を奨励しています。しかし魚を食べることに好き嫌いがあり、魚摂取が欧米に比べて多い日本人でも魚を嫌う方がおられます。魚摂取に遺伝子変異が関連することが考えられます。

 そこで今回、私たちはJ-MICC研究に参加された約14,000名の研究参加者の中から総食事摂取量が1日500~5,000kcalの範囲外の人や、飲酒中止者などを除外した13,739人を選び出し、アンケートデータをもとに半定量食品頻度法で計算した1日魚摂取量と約850万か所の遺伝⼦変異との関連をゲノムワイド関連解析(GWAS)という⼿法で網羅的に調べました。統計上の調整因子として年齢、性、総摂取熱量、集団階層化を補正するための遺伝子主成分1-10を用いました。加えて飲酒量を調整因子に追加した解析も行いました。また再現性検討のため他の集団(HERPACC-2研究)を用いた解析も行いました。さらに条件付き解析 (conditional analysis)を加えて今回の結果の考察に役立てました。条件付き解析とは遺伝子座の同一領域で最も重要な遺伝子変異の情報を共変数として使用し、解析を再実行することで実施します。一般にGWASの結果、ある遺伝子変異Aが有意水準であるGWAS有意(genome-wide significance、一般的に5×10-8以下)を超えたとしても、その遺伝子変異Aと連鎖不平衡(linkage disequilibrium: LD)にある別の遺伝子変異Bの影響を受けていて、実際にはその遺伝子変異Aは全く関与しない可能性があります。この過誤を防ぐために条件付き解析を行います。 続きを読む

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お菓子摂取量のゲノムワイド関連解析(GWAS)

研究ファイルNo.64:お菓子のGWAS

 いろいろな食品の摂取嗜好には遺伝の関与が指摘されています。甘み味覚受容体の遺伝子変異が甘い食べ物の嗜好と関連するとの報告が候補遺伝子研究からなされています。

 そこで今回、私たちはJ-MICC研究に参加された約1万4千名の研究参加者の中から総食事摂取量が1日500~5,000kcalの範囲外の人などを除外した14,073人を選び出し、アンケートデータをもとに半定量食品頻度法で計算した和菓子+洋菓子の1日摂取量と約850万か所の遺伝⼦変異との関連をゲノムワイド関連解析(GWAS)という⼿法で網羅的に調べました。統計上の調整因子として年齢、性、総摂取熱量、集団階層化を補正するための遺伝子主成分1-3を用いました。加えて飲酒量を調整因子に追加した解析も行いました。

 今回解析の結果、飲酒量での調整がないとき染色体12上の遺伝子変異418個が和洋菓子摂取量と有意(P<5×10-8)に関連しました。これらはBRAP, ACAD10, ALDH2, ADAM1Aなどの遺伝子上に存在しました。これらの中で和洋菓子摂取量と最も強く関連を示したのはALDH(アセトアルデヒド脱水素酵素)2遺伝子変異rs671(遺伝子変異のID)で(効果量effect size=1.70±0.15, P<8.62×10-31)。 この結果をGWASの際によく⽤いられるマンハッタンプロットという図(図1)で示します。しかし次に共変数に飲酒量を追加した解析では和洋菓子摂取量と有意に関連する遺伝子変異は皆無となりました。この結果をGWASの際によく⽤いられるQQプロットという図(図2)で⽰します。 続きを読む

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日本食摂取嗜好に関連した遺伝子変異の発見

研究ファイルNo.63:第14番染色体上遺伝子rs4982753が日本食摂取嗜好に関連していた

 食事パターンに対して近年関心が高く、食事パターンと長命に関連した多くの研究が行われています。食事パターンのなかで地中海食パターンは最も注目されていて、関連論文数は1985年以来一貫して増加しています。ところが日本人の寿命は地中海諸国より長いので、和食パターンについて研究する必要があります。最近の研究で日本食パターンは総死亡や脳血管疾患発症・死亡を減らすことを証明した報告が出てきています。いくつかの食品の摂取嗜好には遺伝的背景があることが分かってきていますので、食事パターン嗜好についても遺伝的背景がある可能性があります。

 そこで今回、私たちはJ-MICC研究に参加された約14,000名の研究参加者の中から総食事摂取量が1日500~5,000kcalの範囲外の人などを除外した14,079人を選び出し解析を行いました。1日平均食品群摂取量をアンケートデータをもとに半定量食品頻度法で計算したデータを用いました。日本食パターンの指標は先行疫学研究で使用されたOkadaらの日本食スコアを用いました。すなわち食品群の中で(1)豆類や豆腐、(2)魚、(3)野菜、(4)キノコ類、(5)海藻類、(6)果物の摂取量が男女別中央値より多い場合は1点、少ない場合は0点として合計0~6点のスコアを各研究参加者について求めました。Okada日本食スコアには漬け物摂取も1群として含まれていましたがJ-MICCアンケートには漬け物群が含まれていなためこの群は省きました。Okada日本食スコアと約800万か所の遺伝⼦変異との関連をゲノムワイド関連解析(GWAS)という⼿法で網羅的に調べました。統計上の調整因子として年齢、性、総摂取熱量、集団階層化を補正するための遺伝子主成分1-10を用いました。予備解析で第6染色体の主要組織適合性複合体領域の遺伝子変異の関連が示されたので、遺伝子主成分を計算する際通常の処置である主要組織適合性複合体領域除外を行いました。 続きを読む

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日本人における座っている時間と全死亡との関係について心血管代謝疾患による影響を検討する

研究ファイルNo.62:日本人の座位時間と全死亡の関係

研究の概要

座っている時間(座位時間)が長いことで、血行不良と代謝の低下を引き起こすことにより、死亡リスク増加や循環器疾患発症と関わることがいくつかの国から報告されています。一方、他国と比較して、日本国内での座位時間に着目した研究は限られていました。そこで今回は、6万人を超える日本人を平均7.7年間追跡したデータを用い、日中の座位時間と全死亡(全ての死因を含む)の関係を、生活習慣病(高血圧、脂質異常症、糖尿病)の有無と、余暇時間の運動量に分け、検討しました。解析の結果、下記が明らかとなりました。

  1. 日本人の大規模研究として、初めて仕事中の時間および余暇時間を含む全ての日中の座位時間が長いほど死亡と関係することが明らかとなりました。
  2. 高血圧、脂質異常症、糖尿病の有無に関わらず、日中の座位時間の長さに伴い死亡リスクが高くなります。また、高血圧、脂質異常症、糖尿病の保有数が増えるほど、死亡リスクが高くなることが認められました。
  3. 余暇の身体活動量を増やしても、日中の座位時間の長さと死亡の関連を、完全に抑制するには至らないことが明らかとなりました。

参加者全体では、日中の座位時間が2時間増えるごとに、死亡リスクは15%増加することが認められました。生活習慣病の有病者ごとに検討すると、脂質異常症では18%、高血圧では20%、糖尿病では27%の死亡リスク増加が認められました。余暇時間の身体活動(METs:身体活動の強度基準)量に応じて、4群に分けて解析してみると、余暇時間の身体活動が増えても、座位時間による死亡リスクの減少効果はわずかでした。

研究方法

日本多施設共同コーホート研究(J-MICC study)の調査に参加した、64,456名(男性29,022名、女性35,434名)を解析対象者と、平均7.7年間追跡調査したデータを用いました。睡眠時間を除く日中の行動時間は、国際標準化身体活動質問票をベースとした質問票を用い、日中の座位時間の長さと、全死亡(全ての死因を含む)の関係を、生活習慣病(高血圧、脂質異常症、糖尿病)の有無に分け、検討しました。日中の座位時間は、質問票をもとに以下の4群に分けて解析を行いました。
(1)5時間未満 (2)5時間から7時間未満 (3)7時間9時間未満 (4)9時間以上
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座っている時間が長いほど生活習慣病と関わる―日本人の大規模調査を用いて解析―

研究ファイルNo.61:座位時間と心血管代謝疾患の関係

研究の概要

座っている時間(座位時間)が長いことで、血行不良と代謝の低下を引き起こすことにより、死亡率増加や循環器疾患発症と関わることがいくつかの国から報告されています。しかし、他国と比較して、日本国内での座位時間に着目した研究は限られていました。そこで今回は、6万人を超える日本人のデータを用い、日中の座位時間と生活習慣病(高血圧、脂質異常症、糖尿病)とその関連因子の関係を、性別および年代別(35–49歳,50–59歳,60–69歳)に検討しました。解析の結果、下記が明らかとなりました。

  1. 年代が上がるほど、日中の座位時間の長さと高血圧、脂質異常症、糖尿病の有病率が関係する。
  2. 座位時間が長いほど、肥満度(BMI)、血圧(収縮期、拡張期)、中性脂肪、non-HDLコレステロールなどの値が高くなる

国際標準化身体活動質問票が作られた2011年のデータによると、日本人の座位時間は、世界で一番長いという結果が出ています。一方、日本人を対象とした大規模研究は少なく、本研究は日本人の日中の座位時間と生活習慣病との関係を性別および年代別(35–49歳,50–59歳,60–69歳)で解析した初めての研究です。今後、本研究を踏まえた日中の座位時間の減少を行うことにより、生活習慣病の予防と進行抑制に貢献することが期待されます。

研究方法

日本多施設共同コホート研究(J-MICC study)の全国11研究拠点の調査に参加した、虚血性心疾患と脳卒中の既往歴がなく、データに欠損値がない62,754名(男性27,930名、女性34,824名)を解析対象者としました。睡眠時間を除く日中の行動時間は、国際標準化身体活動質問票をベースとした質問票を用い、日中の座位時間の長さと、生活習慣病(高血圧、脂質異常症、糖尿病)との関係を性別および年代別(35–49歳,50–59歳,60–69歳)に検討しました。日中の座位時間は、質問票をもとに以下の4群に分けて解析を行いました。
(1)5時間未満 (2)5-7時間 (3)7-9時間 (4)9時間以上

次に、座位時間の長さと、生活習慣病関連因子である肥満度(BMI)、血圧(収縮期、拡張期)、中性脂肪、HDLコレステロール、non-HDLコレステロール、HbA1cとの関係を検討するため、データがある35,953名(男性17,109名、女性18,864名)のデータを解析しました。 続きを読む

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食事酸負荷とメタボリック症候群の有病率との関連:日本多施設共同コーホート研究ベースライン調査より

研究ファイルNo.60:食事酸負荷とメタボリック症候群の有病率との関連

緒言

 近年、高い食事酸負荷や高蛋白質の食事などに反映される軽度の代謝性アシドーシスが、糖尿病の発症リスクと関連することが報告されている。食事酸負荷の指標としては、Net Endogenous Acid Production(NEAP)、 Potential Renal Acid Loadが知られているが、これらは肉、魚、卵の摂取量と正の相関が、一方、野菜、果物、乳製品の摂取量と負の相関がある。そのため、食事酸負荷は西欧型食パターンと正の、健康的食パターンと負の相関があると考えられる。このことは、食事酸負荷とメタボリック症候群(MetS)との関連を調べる際に食パターンが交絡因子となりうることを示唆する。これまで、食事酸負荷とMetSとの関連を調べた研究は少なく、また食習慣を含む交絡因子は十分考慮されていなかった。そこで、今回、日本多施設共同コーホート(J-MICC)研究のベースラインデータを用い、栄養素パターンを含む生活習慣を考慮に入れた上で、食事酸負荷とMetSとの関連を検討した。

対象と方法

 J-MICC研究において共通の質問票を使用した7地区のベースライン調査に参加 した日本人の男女、38,298人を対象とした。虚血性心疾患、脳卒中、がんの既往が ある人、MetS診断のためのデータが欠損している人、喫煙、飲酒、身体活動量、  既往歴に関するデータが欠損している人、摂取エネルギー量が極端に多い、または少ない人を除き、残りの2,8147人を解析対象とした。

名古屋市立大学で開発されたJ-MICC研究用の食品摂取頻度調査票を用いて食習慣を評価し、栄養摂取量計算プログラムを用いてエネルギ―を含む21栄養素の摂取量を計算した。NEAPは残差法でエネルギー調整した蛋白質とカリウムの摂取量を使用し、以下の式を用いて計算した。

NEAP (mEq/day) = 54.5 × protein (g/day)/potassium (mEq/day) − 10.2

MetSは、 Joint Interim Statement Criteria(2009)を一部改変し、腹囲の代わりにBody Mass Index >=25 kg/m2を用いて診断した。

NEAPによって集団を4群に分け、NEAPの最も低い群を基準として、logistic回帰分析を用いてMetSおよび各構成要素のオッズ比を推定した。性、年齢、調査地区、エネルギー摂取量、身体活動量、飲酒、喫煙、学歴を調整した。また、21栄養素の摂取量(残差法でエネルギー調整後)に因子分析を適用し、抽出された2つの栄養素パターンの因子得点、および炭水化物摂取量を調整した。 

結果および考察

 NEAPの高い人は、男性、現在および過去喫煙者、現在飲酒者、身体活動量の低い人が多かった。また、NEAPは炭水化物摂取量と弱い負の関連があり、栄養素パターン1(食物繊維、鉄、カリウム、ビタミンパターン)と負の関連があり(r = -0.56)、栄養素パターン2(脂肪および脂溶性ビタミンパターン)と弱い正の関連があった(表1)。 続きを読む

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メンデルランダム化解析による高感度CRPと腎機能の関連探索

研究ファイルNo.59:高感度CRPと腎機能との関連:メンデルランダム化解析

 腎臓は、体内のイオンバランス保持や老廃物の排出など人体に欠かせない臓器であります。このような機能が慢性的に低下すると、慢性腎臓病(以下:CKD)と呼ばれる病態に陥ります。さらに、CKDが進行することで人工透析と呼ばれる治療が必要になる場合もあります。今後、CKDは2040年までに全世界の死因5位になると推計されています。

 近年、メンデルランダム化解析(以下:MR)と呼ばれる統計学的な手法が注目を浴び、遺伝的な変数を使用して因果関係を探索する研究が盛んに行われています。この方法論の特徴は、医学研究の因果関係を行うときに必須とされてきた介入研究を行わなくても良い点にあります(図1)。

 こうした背景をもとに、今回の研究では、炎症のマーカーである高感度C反応性タンパク(以下:CRP)と腎機能との因果関係をJ-MICC Studyの参加者10,521名を対象にMR解析を使用して検討することにしました。 続きを読む

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